ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗНОГО ИНГИБИТОРА КАБОЗАНТИНИБА В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, А.А. Измайлов, И.А. Меньшикова, А.Ф. Насретдинов, Н.И. Султанбаева, Д.О. Липатов, 2022

УДК 616-006.6-08:615.036(470.57)

 К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, Ш.И. Мусин1, А.А. Измайлов1,2, И.А. Меньшикова2, А.Ф. Насретдинов1, Н.И. Султанбаева1, Д.О. Липатов2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

 Меньшиков Константин Викторович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Реферат. По данным GLOBOCAN, в 2018 зарегистрировано около 18,1 млн новых случаев рака и 9,6 млн смертей от злокачественных новообразований во всем мире. Таргетные препараты превосходят традиционные химиотерапевтические по селективности, эффективности и безопасности, действуя на определенные мишени, принимают участие в предотвращении метастазирования с минимальной активностью по отношению к нормальным клеткам. На данный момент обнаружено не менее 58 рецепторных тирозинкиназ и 32 нерецепторные тирозинкиназы. Одним из современных ингибиторов тирозинкиназ является кабозантиниб. Кабозантиниб ингибитор пантирозинкиназы для VEGFR-1/2/3, рецепторов c-Kit, c-Met и FLT-3. В рандомизированном открытом исследовании II фазы CABOSUN проведено сравнение кабозантиниба с сунитинибом у пациентов мПКР с промежуточным или плохим прогнозом по критериям IMDC. В исследовании CABOSUN получен результат, свидетельствующий об улучшении такого показателя как ВБП в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом; медиана ВБП составила 8,2 месяца против 5,6 месяцев. В исследовании III фазы CheckMate-9ER также было продемонстрировано преимущество комбинации кабозантиниба и ниволумаба в сравнении с сунитинибом. Проведен анализ лечения 51 пациента с диагнозом распространенный почечно-клеточный рак в период с 2020 по 2021 гг. Кабозантиниб получали 48 пациентов (16,2%) в монорежиме и 3 пациента (1%) в комбинации с ниволумабом. Данные, полученные в рутинной клинической практике, соответствовали таковым в клинических исследованиях.

Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, ингибитор тирозинкиназ, кабозантиниб, ингибитор контрольных точек, ниволумаб, таргетная терапия. 

Введение, обзор литературы

По данным GLOBOCAN, в 2018 зарегистрировано около 18,1 млн новых случаев рака и 9,6 млн смертей от злокачественных новообразований во всем мире [1]. Таргетные препараты превосходят традиционные химиотерапевтические по селективности, эффективности и безопасности, действуя на определенные мишени, принимают участие в предотвращении метастазирования с минимальной активностью по отношению к нормальным клеткам. Ингибиторы тирозинкиназ прочно вошли в онкологическую практику и в настоящее время применяются при многих онкологических заболеваниях.

На данный момент обнаружено не менее 58 рецепторных тирозинкиназ (RTK) и 32 нерецепторные тирозинкиназы (NRTK) [2]. RTK и NRTK функционируют, катализируя перенос фосфорильной группы от донора нуклеозидтрифосфата к гидроксильной группе остатков тирозина на белковые субстраты, а затем запускает активацию нижестоящих сигнальных каскадов [3]. Аномальная активация тирозинкиназ из-за мутаций, транслокаций или амплификаций вовлечена в развитие опухолевого процесса, прогрессирование, инвазии и метастазирование злокачественных новообразований. Ингибитор тирозинкиназы (ИТК) предназначен для ингибирования соответствующей киназы, и играет роль катализатора фосфорилирования [4]. Первым ингибитором одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2001 году стал иматиниб для лечения хронического миелоидного лейкоза. Некоторые эффективные и хорошо переносимые ИТК, использующие в качестве мишеней EGFR, ALK, ROS1, HER2, NTRK, VEGFR, RET, MET, MEK, FGFR, PDGFR и KIT, способствуют значительному прогрессу в лечении злокачественных новообразований. Помимо ИТК с одной мишенью, некоторые препараты блокируют более широкий диапазон. Из этой группы следует отметить ИТК, связанные с VEGFR. Отмечено, что некоторые из многоцелевых ИТК изначально предполагались как препараты с одной мишенью, но впоследствии был выяснен более широкий диапазон [5, 6]. Эволюция ИТК в разрезе их регистрации в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Схематическое изображение утвержденных ИТК в период 2001–2020 гг. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA [7]

Fig. 1. Schematic representation of approved TKI in the period 2001-2020 by the Food and Drug Administration (FDA) [7]

Отдельного внимания заслуживают ИТК, связанные с VEGFR. Семейство факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) состоит из VEGF-A/B/C/D/E и плацентарного фактора роста. VEGF-A, также называемый VEGF, является главным регулятором ангиогенеза. Связывание VEGF с VEGFR-2 играет ключевую роль в стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, а также в регуляции проницаемости сосудов [8]. В последние годы, появились ИТК, связанные с VEGFR как достаточно эффективное противоопухолевое средство, применяемое при многих солидных опухолях.

Необходимо отметить, что в организме человека кодируется 518 протеинкиназ, из которых 90 киназ относятся к группе тирозинкиназ, являющиеся основным подклассом человеческих протеинкиназ [10, 11]. Как описано выше группа тирозинкиназ может классифицироваться как рецепторные тирозинкиназы и нерецепторные тирозинкиназы (nRTK), причем первые выполняют функцию по передаче внеклеточных сигналов в клетку, а вторые осуществляют внутриклеточную коммуникацию [12]. Семейство RTK включает рецептор инсулина и рецепторы для многих семейств факторов роста, таких как VEGF, FGF, PDGF и эпидермальный фактор роста (EGF) [13]. Семейство генов, связанных с VEGF, включает шесть секретируемых белков, а именно VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и фактор роста плаценты (PIGF) [14], а семейство VEGFR состоит из трех родственных RTK, VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (рис. 2) [15].

Рис. 2. Основные мишени одобренных ингибиторов тирозинкиназ против ангиогенных рецепторов. Все одобренные ТКИ против ангиогенных рецепторов могут быть направлены на несколько рецепторов одновременно. Основными мишенями являются рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), фактор роста тромбоцитов, рецептор фактора (PDGFR), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), c-Kit и c-Met. Антиангиогенные ИТК блокируют киназную активность рецептора и передачу нижестоящего сигнала, участвующего в пролиферации, миграции и выживании [16]

Fig. 2. The main targets of approved tyrosine kinase inhibitors against angiogenic receptors. All approved TKI against antigenic receptors can be targeted at multiple receptors simultaneously. The main targets are vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), platelet growth factor, factor receptor (PDGFR), fibroblast growth factor receptor (FGFR), c-Kit and c-Met. Antiangiogenic TKI block the kinase activity of the receptor and the transmission of a downstream signal involved in proliferation, migration and survival [16]

VEGF-A — самый важный медиатор, опосредующий его эффекты путем связывания с двумя высокоаффинными RTK: VEGFR-1 и VEGFR-2. PDGF являются вторым импортируемым фактором роста, связанным с ангиогенезом. Существует не менее четырех членов семейства PDGF, а именно PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C и PDGF-D. PDGF действуют через два RTK, известных как PDGFR-α и PDGFR-β [17]. Между тем, bFGF, принадлежащий к семейству FGF, также вносит вклад в ангиогенез [18]. Связывание лиганда с его соответствующим рецептором инициирует фосфорилирование RTK и приводит к активации нижестоящих сигнальных путей, таких как PI3K/Akt и Ras/Raf/MEK/MAPK, которые участвуют в пролиферации, миграции и апоптозе эндотелиальных клеток [19]. Следовательно, низкомолекулярные ингибиторы RTK рассматриваются как рациональные мишени для лечения злокачественных новообразований.

Одним из современных ИТК является кабозантиниб. Кабозантиниб — ингибитор пантирозинкиназы для VEGFR-1/2/3, рецепторов c-Kit, c-Met и FLT-3 [20]. Одобрение кабозантиниба FDA в ноябре 2012 г. для пациентов с метастатическим медуллярным раком щитовидной железы было основано на исследовании III фазы (EXAM) [21]. В этом исследовании, 330 пациентов с прогрессирующим метастатическим медуллярным раком щитовидной железы были рандомизированы в группу кабозантиниба или плацебо. Исследование достигло своей основной конечной точки, увеличения выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе кабозантиниба (11,2 против 4,0 месяцев, p <0,001). ЧОО составляла 28% для кабозантиниба по сравнению с 0% для плацебо, в то время как статистически значимой разницы в медиане общей выживаемости (ОВ) не наблюдалось. Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея и синдром ладонно-подошвенной эртиродизестезии [22].

В рандомизированном открытом исследовании II фазы CABOSUN проведено сравнение кабозантиниба с сунитинибом у пациентов мПКР с промежуточным или плохим прогнозом по критериям IMDC. В исследовании CABOSUN получен результат, свидетельствующий об улучшении такого показателя, как ВБП в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом; медиана ВБП составила 8,2 месяца против 5,6 месяцев [23]. Данные по ВБП представлены на рисунке 3.

Рис. 3. ВБП в исследовании CABOSUN по данным независимого радиологического комитета [24]

Fig. 3. Progression-free survival in the CABOSUN study according to the Independent Radiological Committee [24]

Анализ подгрупп ВБП на основе факторов стратификации показал относительный эффект лечения, согласующийся с общими результатами по популяции. ЧОО по данным независимой оценки была примерно в два раза выше в группе пациентов, получающих кабозантиниб в сравнении с сунтинибом. Наблюдаемое улучшение ВБП при применении кабозантиниба по сравнению с сунитинибом может быть частично связано с ингибированием MET и AXL кабозантинибом в дополнение к рецепторам VEGF. Анализ подгрупп ВБП на основе уровня экспрессии MET был в пользу кабозантиниба, а не сунитиниба (HR<1). Лечение кабозантинибом приводило к клинически значимому и статистически значимому удлинению ВБП на основании независимой оценки по сравнению с сунитинибом. Таким образом, кабозантиниб является одним из лучших вариантов лечения в качестве терапии первой линии для пациентов с мПКР промежуточной или плохой группы прогноза.

Кабозантиниб также продемонстрировал свою противоопухолевую эффективность по сравнению с эверолимусом при метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР), прогрессирующем после терапии ИТК. В исследовании METEOR проведена первоначальная оценка ВБП у первых 375 рандомизированных пациентов, а затем и ОВ в общей популяции исследования (5 658) после дополнительного наблюдения [25]. При первичном анализе у первых 375 рандомизированных пациентов, получавших кабозантиниб, отмечено улучшение ВБП на 42% по сравнению с эверолимусом (медиана 7,4 против 3,8 месяца; HR 5 0,58, 95% ДИ 5 0,45–0,75, p <0,001) после минимального срока наблюдения 11 месяцев [25]. ВБП в целом в популяции исследования соответствовала первичному анализу [25]. ЧОО в общей популяции встречалась чаще в группе кабозантиниба, чем в группе эверолимуса (17% против 3%; p <0,0001). После дополнительного наблюдения (в среднем 18,7 месяцев) кабозантиниб ассоциировался со значительным улучшением ОВ, со снижением смертности на 34% (ОР 5 0,66, 95% ДИ 5 0,53–0,83, p 5 .00026) [25]. В группе кабозантиниба неизменно отмечались лучшие результаты для ОВ, ВБП в анализе подгрупп, включая возраст, группу риска MSKCC, предшествующей нефрэктомии, опухолевой нагрузки, количество и локализации метастазов, количество и типы линий предшествующей терапии [26]. Отмечался заметный прирост ВБП и ОВ у пациентов с метастазами в кости, медиана ВБП 7,4 месяца для кабозантиниба по сравнению с 2,7 месяца для эверолимус (HR 5 0,33, 95% ДИ 5 0,21–0,51) и медиана ОВ 20,1 по сравнению с 12,1 месяцами (ОР 5 0,54, 95% ДИ 5 0,34–0,84), и более низкая частота НЯ, связанных с метастатическим поражением костей, у пациентов, имеющих в анамнезе костные поражения (16% против 34%) [27]. Наиболее частые НЯ (любой степени и степени 3–4) в группе кабозантиниба включали диарею (74% и 11%), утомляемость (56% и 9%), тошноту (50% и 4%), снижение аппетита (46% и 2%), ладонно-подошвенную эритродизестезию (42% и 8%) и артериальную гипертензию (37% и 15%) [25]. Снижение дозы было достаточно частым явлением (60%), но только 9% пациентов прекратили прием кабозантиниба по причине НЯ. Одна смерть, связанная с лечением, произошла в группе кабозантиниба и два в группе эверолимуса. Профиль безопасности был аналогичным в обновленный анализ [25]. Общий профиль качества жизни кабозантиниба был сопоставимым с группой пациентов, получавших эверолимус [28].

В современной терапии мПКР прочное место заняли комбинации ИТК и ингибиторов контрольных точек. В исследовании III фазы CheckMate-9ER, рандомизированном, случайным образом рандомизировались пациенты с ранее не леченным светлоклеточным, мПКР в группы либо комбинации ниволумаба с кабозантинибом (40 мг один раз в день), либо в группу сунитиниба (50 мг один раз ежедневно в течение 4 недель каждого 6-недельного цикла). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и были стратифицированы в соответствии с прогностической оценкой риска по IMDC, географическому региону и опухолевой экспрессии PD-1 [29, 30].

Всего с сентября 2017 г. по май 2019 г. 651 пациент был рандомизирован в 125 центрах в 18 странах; 323 пациента в группу получавших терапию комбинации ниволумаб, кабозантиниб, и 328 пациентов в группе сунитиниба. 22,4% имели IMDC благоприятный прогноз, 57,8% имели промежуточный, а 19,8% — неблагоприятный. По уровню экспрессии PD-L1 25,5% имели по крайней мере 1% и 74,5% имели менее 1% экспрессии. Характеристики пациентов на исходном уровне были репрезентативными для популяции с ранее не леченным мПКР и были сбалансированы в двух группах лечения.

При медиане наблюдения за общей выживаемостью 18,1 месяцев (диапазон от 10,6 до 30,6), медиана ВБП составила 16,6 месяцев (95% доверительный интервал [ДИ], от 12,5 до 24,9) при применении ниволумаба с кабозантинибом и 8,3 месяца (95% ДИ от 7,0 до 9,7) в группе сунитиниба, а вероятность ВБП через 12 месяцев 57,6% (95% ДИ, от 51,7 до 63,1) и 36,9% (95% ДИ, 31,1–42,8) соответственно. Ниволумаб в сочетании с кабозантинибом продемонстрировал лучшие результаты ВБП перед сунитинибом (рис. 4).

Рис. 4. ВБП в исследовании CheckMate-9ER [31]

Fig. 4. Progression-free survival in the CheckMate-9ER study [31]

Комбинация ниволумаба с кабозантинибом также имела значительное преимущество в ОВ по сравнению с сунитинибом. Вероятность ОВ через 12 месяцев составила 85,7% (95% ДИ от 81,3 до 89,1) в группе ниволумаба и кабозантиниба и 75,6% (95% ДИ от 70,5 до 80,0) в группе сунитиниба (коэффициент риска смерти 0,60; 98,89% ДИ от 0,40 до 0,89; Р=0,001).

Таким образом, режимы с включением иммунотерапии в первой линии изменили ландшафт лечения мПКР, обеспечив значительное улучшение клинических результатов, в том числе и ОВ [3-35].

Опыт применения ингибитора тирозинкиназ кабозантиниба в Республике Башкортостан

Прежде всего хотелось бы отметить эпидемиологическую обстановку по почечно-клеточному раку в РБ. В 2020 г. взято на учет 449 пациентов с вновь установленным диагнозом рака почки. Это несколько ниже, чем в 2019 году вследствие ограничений, связанных с COVID-19. По приволжскому федеральному округу Республика Башкортостан занимает 4-е место после Республики Татарстан, Самарской и Нижегородской областей. На конец 2020 г. на учете находилось 5094 пациентов с данным диагнозом, 3164 (62,1%) пациентов находятся на учете более 5 лет. Диагноз подтвержден морфологически у 85,3% больных. Показатель 1-годичной летальности составил 14,9% (средний показатель по ПФО 15%). Распределение пациентов по стадиям заболевания представлено на рисунке 5 [36].

Рис. 5. Распределение пациентов по стадиям в 2020 г. [36]

Fig. 5. Distribution of patients by stages in 2020 [36]

Из представленных данных, очевидно, что 22,8% пациентов с выявленным ПКР нуждались в системной терапии.

В течении 2020 и 2021 гг. 297 пациентов с диагнозом мПКР получали системную терапию в Республиканском клиническом онкологическом диспансере. Из них пациенты мужского пола составили 54,5% (162), женщины — 45,5% (135).

Всего был проведен 2671 курс системной терапии по поводу мПКР различными препаратами, такими как ингибиторы тирозинкиназ, иммуноонкологические препараты, интерфероны, антиангиогенные препараты. Необходимо отметить, что несколько пациентов с благоприятным прогнозом в течении нескольких лет продолжали терапию препаратами, которые перестали включать в клинические рекомендации, но при этом не было оснований отменить лечение, так как наблюдалась положительная динамика с хорошей переносимостью.

Обращает внимание тот факт, что новый тирозинкиназный ингибитор кабозантиниб получали 48 пациентов (16,2%) в монорежиме и 3 пациента (1%) в комбинации с ниволумабом. Далее хотелось бы остановиться на группе пациентов, получавших кабозантиниб как в монорежиме, так и в комбинации с ниволумабом.

В анализ был включен 51 пациент с диагнозом распространенный почечно-клеточный рак в период с 2020 по 2021 гг. По полу пациенты распределились следующим образом: мужчины — 34 (61%), женщины — 17 (39%). Средний возраст пациентов — 62,9 года. В начале лечения общее состояние соответствовало статусу по ECOG 1–2 балла. У всех пациентов был выявлен распространенный почечно-клеточный рак. Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологически.

По локализации метастатического поражения пациенты распределились следующим образом: метастазы в кости выявлены в 12 случаях (21%), в лимфатические узлы — 39 случаев (68%), в печени — 7 случаев (12%).

На рисунке 6 представлены данные по распределению пациентов в зависимости от линии терапии.

Рис. 6. Распределение пациентов по линиям терапии

Fig. 6. Distribution of patients by therapy lines

В первой линии терапия кабозантинибом была назначена в 21 случае (36,8%), вторая линия терапия начата в 19 (33,3%) случаях, третья и последующие в 11 (29,9%) случаях. Представленные данные позволяют предполагать, что кабозантиниб является важной составляющей противоопухолевой терапии пациентов с мПКР во второй и последующих линиях терапии. Эффективность кабозантиниба во второй линии терапии подтверждена данными клинического исследования METEOR.

Ниже мы приводим клиническое наблюдение использования кабозантиниба у пациентки молодого возраста с саркоматоидным подтипом мПКР.

 Клиническое наблюдение

Пациентка Х. заболела в возрасте 32 лет, в начале 2021 г. С февраля 2021 г. стала отмечать боли в поясничной области справа. Обратилась в поликлинику по месту жительства 12.03.2021 г., где было произведено УЗИ и выявлено опухолевое образование правой почки.

По данным КТ, проведенным в республиканском клиническом диспансере 26.03.2021 г., выявлено наличие опухоли правой почки. Правая почка увеличена в размерах и деформирована за счет наличия образования в средне-нижней трети почки, размерами до 11х9,2х11,2 см (рис. 7а, б).

Рис. 7. КТ данные. Опухоль правой почки

Fig. 7. CT data. Tumor of the right kidney

При поступлении на оперативное лечение в клинических анализах, каких-либо критичных изменений не выявлено, статус по Карновскому на момент операции 80%.

Согласно клиническим рекомендациям 02.04.2021 г. пациентке произведена лапароскопическая циторедуктивная нефрэктомия справа. В послеоперационном периоде констатировано развитие COVID-19 пневмонии (рис. 8.) по данным КТ — поражение легочной ткани до 10%. Риск развития COVID-19 в настоящее время остается высоким, несмотря на мероприятия, проводимые в клиниках [37]. Пациентке проведена терапия по поводу развившейся пневмонии, и на 12-е сутки осложнение разрешилось.

Рис. 8. КТ ОГК на 5-е сутки после операции. В S3 верхней доли правого легкого субплеврально определяются периваскулярные участки уплотнения легочной ткани, с нечеткими контурами. В задне-базальных отделах легких субплеврально участки ретикулярных изменений. Вирусная пневмония до10%

Fig. 8. CT of the chest organs on the 5th day after surgery. In S3 of the upper lobe of the right lung, perivascular areas of lung tissue compaction with indistinct contours are subpleurally determined. In the posterobasal parts of the lungs, there are subpleural areas of reticular changes. Viral pneumonia up to 10%

Установлен диагноз — рак правой почки ст. IV T2АN0M1 гр. II. Единичные метастазы в легкие. Патоморфологическое стадирование — pT2а LoVoPno Ro. Морфологически выявлено наличие почечно-клеточного рака с саркоматоидным компонентом (рис. 9).

Рис. 9. Почечно-клеточный рак, саркоматоидный подтип, ограниченный пределами почки не прорастающий через капсулу почки, grade 2, без признаков лимфо-венозной и периневральной инвазии. Окраска гемотокислин-эозин, х100

Fig. 9. Renal cell carcinoma, sarcomatoid subtype, limited to the kidney, not sprouting through the kidney capsule, grade 2, without signs of lympho-venous and perineural invasion. Hematoxylin-eosin stain, x100

В период с мая по июль 2021 г. проведено 3 курса I линии терапии сунитинибом в монорежиме. Из нежелательных явлений отмечено усиление слабости, артериальная гипертензия. Нежелательные явления купировались сопутствующей терапией и не потребовали редукции доз сунитиниба либо его отмены.

В августе 2021 г. пациентка отметила увеличение объема живота. Нарастание слабости в связи, с чем повторно обратилась в Республиканский клинический онкологический диспансер. Проведено клиническое обследование, констатирована прогрессия заболевания. КТ от 31.08.2021 г.: выявлено прогрессирование по метастатическому поражению легких, брюшины, метастазы в ложе удаленной правой почки. Двусторонний гидроторакс (рис. 10а, б).

Рис. 10. КТ. Прогрессия заболевания — рецидив в ложе удаленной почки, асцит, гидроторакс

Fig. 10. CT. Disease progression — relapse in the bed of the removed kidney, ascites, hydrothorax

Клинически на момент прогрессирования заболевания статус по Карновскому 50%. В анализах анемия II ст. — гемоглобин 88 г/л, повышение уровня тромбоцитов до 534х109/л, гипопротеинемия 51 г/л, гипоальбуминемия 22 г/л, повышение уровня ЛДГ до 761,7 Ед/мл, АСТ до 276,8 Ед/мл, АЛТ до 158 Ед/мл. В коагулограммме — гиперкоагуляционный синдром.

С учетом нарастающего асцита, синдрома эндотоксикоза 03.09.2021 г. произведена диагностическая лапароскопия. По данным лапароскопии — в брюшной полости асцитическая жидкость в объеме около 7000 мл. Выявлен тотальный карциноматоз как париетальной, так и висцеральной брюшины. Очаги до 5-6 см, сливающиеся в конгломераты. В послеоперационном периоде эпизод кровотечения на 2-е сутки из распадающейся метастатической опухоли. Произведена релапароскопия, остановка кровотечения. Пациентке проводились гемотрансфузии эритроцитарной взвеси и свежезамороженной плазмы.

Морфологическое заключение биоптата метастатического очага — опухоль формирует множественные солидные структуры, в тонкой сосудистой сети, состоящей из клеток со светлой оптически пустой цитоплазмой, базофильными ядрами, картина соответствует почечно-клеточному раку.

С 17.09.2021 г. пациентка начала II линии терапию кабозантинибом по 60 мг ежедневно, согласно клиническим рекомендациям. На фоне терапии кабозантинибом в течении первого курса отмечена положительная динамика, асцит разрешился, статус по Карновскому 70%.

В клинических анализах после 1 курса гемоглобин 138 г/л, АСТ 56 Ед/мл, АЛТ 42,2 Ед/мл, сохраняется гипоальбуминемия — 51,4 г/л.

В настоящее время пациентке проведено 6 курсов терапии кабозантинибом.

Из нежелательных явлений отмечена кожная токсичность II ст., артралгия II ст. Нежелательные явления отмечались в течении первых 3-4 недель терапии.

Контрольное КТ после 3 курсов терапии (рис. 11а, б) позволило зарегистрировать частичный ответ.

Рис. 11. Контрольное КТ-исследование после 3-х курсов терапии. Констатирован частичный ответ. Разрешился гидроторакс, количество асцита уменьшилось

Fig. 11. Control CT examination after 3 courses of therapy. A partial answer has been stated. Hydrothorax resolved, the amount of ascites decreased

В настоящее время пациентка продолжает терапию кабозантинибом в прежней дозе. После 6 месяцев терапии кабозантинибом у пациентки сохраняется частичный ответ. Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует эффективность кабозантиниба во второй линии терапии у пациентки молодого возраста с неблагоприятным подтипом ПКР.

По шкале IMDC 15 пациентов имели благоприятную степень прогноза, 17 — промежуточную и 19 — неблагоприятную. Оценка эффективности проводилась в соответствии с критериями RECIST, оценка нежелательных явлений по NCI CTCAE v5.0.

Все пациенты в нашей работе получили кабозантиниб по 60 мг в сутки. Лечение предполагалось до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. При оценке после 3-х курсов терапии у 45 (78,9%) пациентов был зарегистрирован ответ. В 19 случаях — частичный ответ, в 26 случаях — стабилизация заболевания. В среднем пациенты получили по 6,5 курсов терапии, минимальное количество курсов — 2, максимальное — 22. В исследовании CABOSUN показано, что кабозантиниб значительно продлил ВБП в соответствии с независимой оценкой по сравнению с сунитинибом в группе пациентов с мПКР промежуточного или неблагоприятного прогноза по критериям IMDC. Медиана ВБП составила 8,6 мес. в группе кабозантиниба по сравнению с 5,3 мес. с сунитинибом (ОR 0,48). В подгрупповом анализе ВБП на основе факторов стратификации показал относительный эффект терапии, согласующийся с общими результатами по популяции. Следует отметить, что в исследование CABOSUN включались достаточно большое количество пациентов с плохими прогностическими признаками, не включенными в критерии IMDC, в том числе наличие костных метастазов [38], отсутствие предшествующей нефрэктомии [39], большее количество метастатических очагов и более плохой соматический статус по ECOG PS.

Нежелательные явления, связанные с терапией, отмечались следующие: повышение артериального давления — у 41 (71,9%) пациентов, кожная токсичность — у 22 (38,6%) пациентов, гипотиреоз — у 7 (12,2%) пациентов, дисфония — у 3 (5,2%) пациента. В 2 случаях лечение прекращено ввиду кожной токсичности III ст. и артериальной гипертензии. В исследовании III фазы METEOR снижение дозы было осуществлено у 118 (60%) пациентов, получавших кабозантиниб. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений чаще встречалось у пожилых пациентов: 16 (8,1%) пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений в группе кабозантиниба среди лиц в возрасте до 65 лет, 15 (14%) в возрасте 65–74 лет и 10 (37%) в возрасте ≥75 лет. Так же следует отметить, что частота нежелательных явлений (любой степени) независимо от причинно-следственной связи составила 100% при приеме кабозантиниба, частота нежелательных явлений 3 или 4 степени составила 74%. Самые частые нежелательные явления 3 или 4 при приеме кабозантиниба: артериальная гипертензия (15%), диарея (11%) и слабость (9%). Нежелательные явления 5 степени развились у 15 пациентов (4,5%) в группе кабозантиниба и были в первую очередь связаны с прогрессированием заболевания [25]. Таким образом, данные, полученные в рутинной клинической практике, соответствовали таковым в клинических исследованиях.

В 11 случаях причиной отмены терапии стала прогрессия заболевания. 38 пациентов в настоящее время продолжают лечение. Доза редуцирована до 40 мг в сутки у 7 пациентов по причине токсичности.

 Заключение

Возможности применения тирозинкиназных ингибиторов при мПКР в настоящее время расширяются в связи с появлением новых препаратов, в частности препарата кабозантиниб. Результаты лечения пациентов с мПКР в рутинной клинической практике в целом соответствовали данным полученным в рандомизированных исследованиях CABOSUN и METEOR. Применение кабозантиниба показало удовлетворительный профиль переносимости, увеличило частоту общих ответов. Частота и спектр нежелательных явлений соответствовали данным, полученным в клинических исследованиях.

 Информация о спонсорстве

Данная работа не спонсировалась.

 Информация о конфликте интересов

Конфликт интересов отсутствует.

 Литература

  1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68 (6). — P. 394-424. doi: 10.3322/caac.21492. Epub 2018 Sep 12.
  2. Robinson D.R., Wu Y.M., Lin S.F. The protein tyrosine kinase family of the human genome // Oncogene. — 2000. — 19 (49). — P. 5548-57. doi: 10.1038/sj.onc.1203957.
  3. Zámečníkova A. Novel approaches to the development of tyrosine kinase inhibitors and their role in the fght against cancer // Expert Opin Drug Discov. — 2014. — 9 (1). — P. 77-92. doi: 10.1517/17460441.2014.865012.
  4. Zhang J., Yang P.L., Gray N.S. Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors // Nat. Rev. Cancer. — 2009. — 9 (1). — P. 28-39. doi:10.1038/nrc2559.
  5. Krug M., Hilgeroth A. Recent advances in the development of multikinase inhibitors // Mini Rev. Med. Chem. — 2008. — 8 (13). — P. 1312-27. doi: 10.2174/138955708786369591.
  6. Broekman F., Giovannetti E., Peters G. Tyrosine kinase inhibitors: multitargeted or single-targeted? // World J. Clin. Oncol. — 2011. — 2 (2). — P. 80-93. doi: 10.5306/wjco.v2.i2.80.
  7. Huang L., Jiang S., Shi Y. Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20 years (2001-2020) // J. Hematol Oncol. — 2020, Oct 27. — 13 (1). — P. 143. doi: 10.1186/s13045-020-00977-0.
  8. Ferrara N., Adamis A.P. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy // Nat. Rev. Drug Discov. — 2016. — 15 (6). — P. 385-403. doi: 10.1038/nrd.2015.17.
  9. Qin S., Li A., Yi M., et al. Recent advances on anti-angiogenesis receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy // J. Hematol Oncol. — 2019. — 12 (1). — P. 27. doi: 10.1186/s13045-019-0718-5.
  10. Manning G., Whyte D.B., Martinez R., et al. The protein kinase complement of the human genome // Science (New York, NY). — 2002. — 298. — P. 1912-34. doi: 10.1126/science.1075762.
  11. Ling Y., Xie Q., Zhang Z., et al. Protein kinase inhibitors for acute leukemia // Biomark Res. — 2018. — 6. — P. 8. https://doi.org/10.1186/s40364-018-0123-1.
  12. Gotink K.J., Verheul H.M. Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: what is their mechanism of action? // Angiogenesis. — 2010. — 13. — P. 1-14. doi: 10.1007/s10456-009-9160-6.
  13. Hubbard S.R. Structural analysis of receptor tyrosine kinases // Prog. Biophys Mol. Biol. — 1999. — 71. — P. 343-58. doi: 10.1016/s0079-6107(98)00047-9.
  14. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis // N. Engl. J. Med. — 2008. — 358. — P. 2039-49. doi: 10.1056/NEJMra0706596.
  15. Hicklin D.J., Ellis L.M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 1011-27. doi: 10.1200/JCO.2005.06.081.
  16. Qin S., Li A., Yi M., et al. Recent advances on anti-angiogenesis receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy // J. Hematol Oncol. — 2019, Mar 12. — 12 (1). — P. 27. doi: 10.1186/s13045-019-0718-5. PMID: 30866992; PMCID: PMC6417086.
  17. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine // Genes Dev. — 2008. — 22. — P. 1276-312. doi: 10.1101/gad.1653708.
  18. Beenken A., Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy // Nat. Rev. Drug. Discov. — 2009. — 8. — P. 235-53. doi: 10.1038/nrd2792.
  19. Skouras V.S., Maragkos C., Grapsa D., et al. Targeting neovasculature with multitargeted antiangiogenesis tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer // BioDrugs. — 2016. — 30. — P. 421-39. doi: 10.1007/s40259-016-0194-1.
  20. Ranieri G., Marech I., Asabella A.N., et al. Tyrosine-kinase inhibitors therapies with mainly anti-angiogenic activity in advanced renal cell carcinoma: value of PET/CT in response evaluation // Int. J. Mol. Sci. — 2017. — 18 (9). https://doi.org/10.3390/ijms18091937.
  21. Elisei R., Schlumberger M.J., Muller S.P., et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer // J. Clin. Oncol. — 2013. — 31. — P. 3639-46.
  22. Priya S.R., Dravid C.S., Digumarti R., et al. Targeted therapy for medullary thyroid cancer: A review // Front Oncol. — 2017. — 7. — P. 238. doi: 10.3389/fonc.2017.00238.
  23. Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L., et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: the alliance A031203 CABOSUN trial // J. Clin. Oncol. — 2017. — 35 (6). — P. 591e7.
  24. Choueiri T.K., Hessel C., Halabi S., et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update // Eur. J. Cancer. — 2018, May. — 94. — P. 115-125. doi: 10.1016/j.ejca.2018.02.012. Epub 2018 Mar 20. Erratum in: Eur J Cancer. 2018 Nov;103:287. PMID: 29550566; PMCID: PMC6057479.
  25. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): Final results from a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2016. — 17. — P. 917-927.
  26. Matsuki M., Adachi Y., Ozawa Y. et al. Targeting of tumor growth and angiogenesis underlies the enhanced antitumor activity of lenvatinib in combination with everolimus // Cancer Sci. — 2017. — 108. — P. 763-771.
  27. Escudier B.J., Powles T., Motzer R.J. et al. Efficacy of cabozantinib (C) vs everolimus (E) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) and bone metastases (mets) from the phase III METEOR study. Abstract (4558) and poster (180) presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 3–7, 2016; Chicago, IL.
  28. Cella D., Escudier B., Powles T.B. et al. Quality of life (QoL) in the phase 3 METEOR trial of cabozantinib vs everolimus for advanced renal cell carcinoma (RCC). Abstract and poster (816P) presented at the Annual Congress of the European Society for Medical Oncology; October 7–11, 2016; Copenhagen, Denmark.
  29. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M., et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 5794-9.
  30. Heng D.Y.C., Xie W., Regan M.M., et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study // Lancet Oncol. — 2013. — 14. — P. 141-8.
  31. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M., et al.; CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2021, Mar 4. — 384 (9). — P. 829-841. doi: 10.1056/NEJMoa2026982. PMID: 33657295; PMCID: PMC8436591.
  32. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V., et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2019. — 380. — P. 1116-27.
  33. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J., et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2019. — 380. — P. 1103-15.
  34. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F., et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2018. — 378. — P. 1277-90.
  35. Grimm M.O., Leucht K., Grünwald V., et al. New first line treatment options of clear cell renal cell cancer patients with PD-1 or PD-L1 immune-checkpoint inhibitor-based combination therapies // J. Clin. Med. — 2020. — 9. — 565.
  36. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. — 252 с.
  37. Ганцев Ш.Х., Меньшиков К.В. Онкологическая служба в условиях пандемии COVID-19 (обзор литературы) // Креативная хирургия и онкология. — 2020. — 10 (3). — C. 233-240. https://doi.org/10.24060/2076-3093-202010-3-233-240.
  38. Hanna N., Sun M., Meyer C.P., et al. Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy: a national cancer data base study // J. Clin. Oncol. — 2016. — 34 (27). — P. 3267e75.
  39. Manola J., Royston P., Elson P., et al. Prognostic model for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma: results from the international kidney cancer working group // Clin. Cancer Res. — 2011. — 17 (16). — P. 5443e50.