© Ф.Ш. Ахметзянов, И.А. Камалов, Ф.Ф. Ахметзянова, 2021
УДК 616-006.04-06:616-005.6
Ф.Ш. Ахметзянов1,2, И.А. Камалов1,2, Ф.Ф. Ахметзянова1
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», г. Казань
Камалов Ильяс Аглямович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог, врач ультразвуковой диагностики ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru
Реферат
Цель ― изучить особенности течения злокачественных опухолей с тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями.
Материал и методы. Наблюдались 270 пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) с тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Пациенты разделены на основную группу (180 человек с отдаленными метастазами) и группу сравнения (90 человек без отдаленных метастазов). Группы были однородными по локализациям ЗНО, мерам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, полу, возрасту, примененным методам специального лечения. Больные по времени диагностики тромбозов распределены на 4 группы: 1) более чем за 1 год до диагностики ЗНО; 2) в течение 1 года до диагностики ЗНО; 3) одновременно с диагностикой ЗНО; 4) в период лечения и диспансерного наблюдения.
Результаты. Более чем за 1 год до диагностики ЗНО у 5 пациентов основной группы диагностированы тромбозы, из них 4 умерли от прогрессирования заболевания. У 61 пациента основной группы в течение одного года до диагностики ЗНО диагностированы тромбозы, из них 35 умерли от прогрессирования болезни. В период диагностики ЗНО тромбозы диагностированы у 9 пациентов (у 7 пациентов из основной, у 2 пациентов ― группы сравнения), из них 5 (4 ― из основной, 1 ― из сравниваемой группы) умерли. Причиной смерти двух пациентов основной группы и одного пациента группы сравнения явилось прогрессирование злокачественной опухоли. У 2 пациентов основной группы причиной смерти была тромбоэмболия легочной артерии на фоне прогрессирования злокачественного новообразования. В период лечения и диспансерного наблюдения умерли 2 пациента из группы сравнения, причина смерти неизвестна.
Заключение. Тромбозы ― предикторы диагностики ЗНО ― являются признаком повышенной способности злокачественной опухоли к метастатическому распространению. Определение возможности применения более агрессивного лечения ЗНО у пациентов с тромбозами требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, тромбозы, рак ассоциированный тромбоз тромбоэмболия легочной артерии.
Введение
Рак является протромботическим заболеванием, связанным с повышенным риском тромбообразования. Несмотря на интенсивную профилактику тромбообразования, пациенты с онкологическими заболеваниями остаются в группе риска тромбоэмболических осложнений. Низкие показатели выживаемости среди пациентов с рак-ассоциированными тромбозами, вероятно, обусловлены прогрессирующим метастатическим процессом, а не только фатальными тромбоэмболическими событиями, считают некоторые авторы [1-5].
В крупном когортном исследовании, включающем более 66000 больных с ЗНО, установлено, что распространенность тромбозов и тромбоэмболических осложнений у больных раком составила 12,3 на 1000 пациентов, что более чем в 6 раз выше, чем у населения в целом. Более ¼ больных умерли в первый месяц после установления диагноза, а общая одногодичная выживаемость в этой группе составила 42%. Половина всех тромбозов глубоких вен нижних конечностей и более 35% тромбоэмболий легочных артерий (ТЭЛА) были обнаружены у пациентов с ЗНО желудочно-кишечного тракта. Около 44% всех венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных обнаруживается случайно [6].
Gussoni G. с соавт., на основании анализа результатов наблюдения 35 539 пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (из них, у 6075 были злокачественные опухоли), сделали вывод об особо высоком риске смерти среди онкологических больных с сопутствующими тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. В группе пациентов с ЗНО и венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) летальность, по их данным, составила 26,4%, а без ЗНО ― 4,1% [7].
По данным Timp J.F. с соавт., от 20 до 30% впервые выявленных тромбозов и тромбоэмболических осложнений связаны с ЗНО. Ретроспективный анализ историй заболеваний 68 000 пациентов с колоректальным раком показал, что тромбозы и тромбоэмболические осложнения значительно чаще выявляется в первые месяцы после диагностики рака. Риск тромбообразования коррелирует со стадиями ЗНО: у пациентов с ЗНО IV стадии риск тромбообразования 5,9 раз выше, чем у пациентов в I стадии заболевания. По данным проспективного когортного исследования, 12-месячная кумулятивная частота рецидивов тромбозов и тромбоэмболических осложнений в процессе антикоагулянтной терапии среди больных с ЗНО составила 20,7%, без ЗНО ― 6,8%. Сделано заключение, что наибольшее количество рецидивов тромбозов встречается среди больных с распространенным раком, что является отражением связи между агрессивностью злокачественной опухоли и ее тромбогенным потенциалом: анализ реестра пациентов ВТЭО показал, что у 3805 из 18 883 был активный рак [8].
По мнению Sundboll J. с соавт., перенесенные артериальные тромбозы могут быть предикторами развития ЗНО. На основании наблюдения за 6600 пациентами, перенесших тромбозы артерий нижних конечностей, они пришли к выводу, что после перенесенного артериального тромбоза шестимесячный кумулятивный риск вероятности рака любой локализации составляет 2,5%, а через 1 год ― 3,5% [9].
Chen J. с соавт. считают, что антикоагулянтная терапия рак-ассоциированных артериальных тромбозов может быть безуспешным, но при проведении целенаправленного специального лечения (хирургического вмешательства, противоопухолевого лекарственного лечения) происходит спонтанный лизис тромбов [10].
Marks M.A., Engels E.A., на основании изучения более 1 миллиона случаев ЗНО показали, что на 15% повышается вероятность обнаружения любого рака после эпизодов тромбозов и тромбоэмболических осложнений. После эпизода ВТЭО, у пациентов имеется значительно повышенный риск вероятности наличия рака легких, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, желчного пузыря, поджелудочной железы, яичников и почек, а также при меланоме, неходжкинской лимфоме, миеломной болезни, острого миелоидного лейкоза и опухолей мягких тканей. При этом наиболее высока вероятность выявления у пациента ЗНО в течение 1 года после эпизода тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Но, риск вероятности проявления рака толстой кишки, поджелудочной железы и миеломной болезни остается значительно повышенным в течение более чем 6 лет после проявления тромбоза и тромбоэмболической атаки. Авторами сделано заключение, что проведение скрининговых обследований после эпизодов ВТЭО может привести к диагностике ранее не подозреваемых и бессимптомных ЗНО [11].
Таким образом, несмотря на значительное количество исследований, посвященных проблеме рак-ассоциированных тромбозов, по настоящее время остается невыясненным: зависимость предшествующих и сопутствующих тромбозов и тромбоэмболических осложнений от степени злокачественности опухоли; прогноз выживаемости больных, у которых к моменту диагностики ЗНО предшествовали предикторы в виде тромбозов и тромбоэмболических осложнений; должен ли отличаться план лечения и диспансерного наблюдения больных с предшествующими тромбозами от больных без предшествующих и сопутствующих тромбозов и тромбоэмболических осложнений?
Цель ― изучить особенности течения злокачественных опухолей с тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями.
Материал и методы. В ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан» в 2019-2021 гг. проведено аналитическое прикладное исследование. Определен необходимый объем выборочной совокупности с помощью номограммы Альтмана. Для расчета объема выборки определены следующие входные параметры: мощность критерия ― 0,95; уровень значимости ― 0,05. Общий объем групп был рассчитан по следующей формуле: N1=N(1+k)2/4k, где N ― полученный по номограмме общий объем выборок, k ― необходимое соотношение объемов основной и контрольной групп n1/n2. Объемы выборок были определены, соответственно, формулами:
n1=N1/(1+k);
n2=kN1/(1+k).
Для достоверности и репрезентативности всех основных свойств генеральной совокупности, они построены таким образом, что каждый пациент имел одинаковую вероятность быть отобранным и они отбирались независимо друг от друга. С применением генератора случайных чисел компьютерной программы Microsoft Excel, номера медицинских карт были построены случайным образом и было отобрано необходимое количество медицинских карт онкологических больных. Общий объем выборки составил 270 человек, выборка имела равномерное распределение (плотность вероятности обнаружения рак-ассоциированных тромбозов была одинаковой и постоянной). Женщин было 136, мужчин ― 134, средний возраст пациентов составил 66 лет. В выборке онкологических больных было проведено подробное ретроспективное изучение данных анамнеза, истории развития заболевания, документальных результатов диагностики, лечения и наблюдения. В основную группу включены 180 пациентов с отдаленными метастазами ― Т1-4N1-3М1, в группу сравнения ― 90 пациентов без отдаленных метастазов ― Т1-4N1-3М0 (табл. 1).
Таблица 1. Локализации злокачественных новообразований
| Локализации ЗНО | Количество пациентов | Итого | %% от общего числа пациентов | |
| Основная группа | Группа сравнения | |||
| Ободочная кишка | 38 | 13 | 51 | 18,9 |
| Прямая кишка | 24 | 11 | 35 | 13,0 |
| Желудок | 25 | 9 | 34 | 12,6 |
| Билиопанкреато-дуоденальная зона | 17 | 11 | 28 | 10,4 |
| Легкие | 19 | 13 | 32 | 11,8 |
| Почка | 17 | 9 | 26 | 9,6 |
| Предстательная железа | 13 | 8 | 21 | 7,8 |
| Матка, яичники | 27 | 16 | 43 | 15,9 |
| Всего | 180 | 90 | 270 | 100,00 |
У пациентов обеих групп изучались результаты диагностики и лечения тромбозов и тромбоэмболических осложнений, предшествующих к диагностике ЗНО. Анализировались протоколы ультразвуковых исследований вен нижних конечностей, подвздошных вен, нижней полой вены и сердца, проведенных пациентам обеих групп в период диагностики, лечения и диспансерного наблюдения.
Результаты исследования
В таблице 2 представлены данные о локализации тромбозов и тромбоэмболических осложнений.
Таблица 2. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения
| Тромбозы и тромбоэмболические осложнения | Пациенты основной группы
(n=180) |
Пациенты группы сравнения
(n=90) |
Различие между группами в %% |
||
| количество | %% | количество | %% | ||
| Тромбофлебит большой подкожной вены, односторонний | 13 | 7,2% | 3 | 3,3% | 3,9% |
| Тромбофлебит большой подкожной вены, двухсторонний | 9 | 5,0% | 2 | 2,2% | 2,8% |
| Тромбоз суральных вен, односторонний | 16 | 8,9% | 3 | 3,3% | 5,6% |
| Тромбоз суральных вен двухсторонний | 11 | 6,1% | 6,1% | ||
| Тромбоз бедренных вен и подколенной вены, односторонний | 15 | 8,3 % | 2 | 2,2% | 6,1% |
| Тромбозы бедренных вен и подколенной вены, двухсторонний | 8 | 4,4% | 4,4% | ||
| Илеофеморальный тромбоз, односторонний | 9 | 5% | 1 | 1,1% | 3,9% |
| Илеофеморальный тромбоз, двухсторонний | 6 | 3,3% | 3,3% | ||
| Тромбоэмболия легочных артерий | 7 | 3,9% | 3,9% | ||
| Всего | 94 | 52,2% | 11 | 12,2% | 40% |
В основной группе венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения были выявлены у 94 из 180 пациентов (52,2%). Тромбоэмболия легочных артерий в этой группе пациентов была диагностирована у 7 (3,9% от числа пациентов в группе), в том числе тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий ― у 4, массивная ТЭЛА ― у 2, субмассивная ТЭЛА ― у 1. В группе сравнения тромбозы были выявлены у 11 из 90 пациентов (12,2%), в этой группе ТЭЛА не было выявлено.
В таблице 3 представлены сведения о сроках возникновения тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Больные по времени диагностики тромбозов распределены на 4 группы: 1) более, чем за 1 год до диагностики ЗНО; 2) в течение 1 года до диагностики ЗНО; 3) одновременно с диагностикой ЗНО; 4) в период лечения и диспансерного наблюдения.
Таблица 3. Сроки возникновения тромбозов и тромбоэмболических осложнений
| Периоды выявления тромбозов и тромбоэмболических осложнений | Основная группа
(n=180) |
Группа сравнения
(n=90) |
Различие между группами
в %% |
||
| Число больных
с тромбозами |
в %%,
от числа пациентов в группе |
Число больных
с тромбозами |
в %%,
от числа пациентов в группе |
||
| Более, чем за 1 год
до диагностики ЗНО |
5 | 2,8% | 2,8% | ||
| В течение 1 года
до диагностики ЗНО |
61 | 33,9% | 33,9% | ||
| Одновременно
с диагностикой ЗНО |
7 | 3,9% | 2 | 2,2% | 1,7% |
| В период лечения и диспансерного наблюдения | 21 | 11,7% | 9 | 10% | 1,7% |
| Всего | 94 | 52,2% | 11 | 12,2% | 40% |
У пяти пациентов основной группы (2,8%) были диагностированы тромбозы вен нижних конечностей в период более чем за 1 год до диагностики ЗНО, из них 4 умерли в течение одного года от прогрессирования заболевания. У пациентов группы сравнения в этот период тромбообразований не наблюдалось.
У 61 пациента основной группы (33,9 %) в течение одного года до диагностики ЗНО установлены тромбозы и тромбоэмболические осложнения, из них 35 умерли в течение одного года на фоне прогрессирования злокачественной опухоли. Среди больных группы сравнения подобные тромбозы и тромбоэмболические осложнения за аналогичный период не были зарегистрированы.
В период диагностики ЗНО, тромбозы вен нижних конечностей диагностированы у 7 пациентов основной группы (3,9%), у 2 пациентов группы сравнения (2,2%). 5 пациентов (4 ― из основной, 1 ― из контрольной группы) умерли в течение одного года.
Установлено, что причиной смерти двух пациентов основной группы и одного пациента группы сравнения явилось прогрессирование злокачественной опухоли. У 2 пациентов основной группы причиной смерти явилась тромбоэмболия легочной артерии на фоне прогрессирования ЗНО.
В период лечения и диспансерного наблюдения, тромбозы и тромбоэмболические осложнения проявились у 21 пациентов основной группы (11,7%) и у 9 пациентов группы сравнения (10,0%).
Всего умерли 46 больных из обеих групп ― летальность составила 17,0% (в основной группе 23,9%, в группе сравнения ― 3,3%).
Таблица 4 и рисунок 1 демонстрируют данные о взаимосвязи между числом умерших и сроками диагностики ЗНО.
Таблица 4. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения и летальные исходы
| Более, чем за 1 год
до диагностики ЗНО |
В течение 1 года
до диагностики ЗНО |
В период
диагностики ЗНО |
В период лечения ЗНО и диспансерного наблюдения | Итого | t-критерий Стьюдента | Т-критерий Вилкоксона | ||
| Основная группа | Тромбозы и тромбоэмболические осложнения | 5 | 61 | 7 | 21 | 94 | 3,6 | 6,0 |
| Умерли (число больных) | 4 | 35 | 4 | 43 | ||||
| Группа сравнения | Тромбозы и тромбоэмболические осложнения | 2 | 9 | 11 | ||||
| Умерли (число больных) | 1 | 2 | 3 | |||||
Рис. 1. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения и летальные исходы
В период наблюдения дальнейшее прогрессирование злокачественной опухоли наблюдалось у 57 пациентов основной группы (31,7%), из них у 52 в течение одного года до диагностики были выявлены тромбозы вен нижних конечностей. У 4 пациентов группы сравнения (4,4%) в период наблюдения появились отдаленные метастазы, у всех этих пациентов период лечения и наблюдения были диагностированы тромбозы вен нижних конечностей.
Далее мы приводим таблицу 5, показывающие взаимосвязь между количеством пациентов с предшествующими диагностике тромбозами и тромбоэмболические осложнениями и количеством умерших.
Таблица 5. Предшествующие диагностике ЗНО тромбозы и тромбоэмболические осложнения и летальность
| Группы больных | Диагностика тромбозов и тромбоэмболических осложнений по срокам диагностики ЗНО | Число больных
с тромбозами |
Умерли | |
| Число больных | %% | |||
| Обе группы | Предшествующие к диагностике ЗНО тромбозы и тромбоэмболические осложнения (количество) | 66 | 39 | 59,0 |
| Обе
группы |
Количество тромбозов и тромбоэмболических осложнений, выявленных в период диагностики, лечения и диспансерного наблюдения | 39 | 5 | 12,8 |
Обсуждение, заключение
Из 180 пациентов с распространенными формами рака у 94 имелись тромбозы и тромбоэмболические осложнения (52,2%). Только у 11 пациентов (12,2%) с локальными формами ЗНО имелись сопутствующие тромбозы (табл. 2, 3, рис. 1).
Из результатов исследования усматривается взаимосвязь между количеством пациентов с предшествующими к диагностике ЗНО тромбозами и количеством умерших. У 66 из 270 пациентов (24,4%) до диагностики ЗНО были выявлены тромбозы и тромбоэмболические осложнения, из них 39 (59,0%) умерли в течение 1 года. Данный результат показывает, что тромбозы являются предикторами скрытно протекающего злокачественного процесса с большим метастатическим потенциалом. Среди 39 пациентов с тромбозами и тромбоэмболических осложнениями, выявленными в период диагностики и диспансерного наблюдения, умерли 5 человек (табл. 3-5). У 204 из 270 пациентов не было тромбозов, предшествующих к диагностике злокачественных новообразований, из них умерли 7 (3,4%). Летальность среди пациентов с предшествующими к диагностике ЗНО тромбозами составила 59,0%, а среди пациентов без предшествующих к диагностике ЗНО тромбозами, составила 3,4%.
Злокачественные опухоли, обладающие протромботической активностью, проявляют наибольшую способность к метастатическому распространению. По нашему мнению, предшествующие диагностике ЗНО тромбозы и тромбоэмболические осложнения свидетельствует о наличии у пациента развитой и агрессивной формы злокачественной опухоли, что имеет существенное прогностическое значение.
Выводы
- Тромбозы и тромбоэмболические осложнения, предшествующие к диагностике ЗНО, являются признаком повышенной способности злокачественной опухоли к метастатическому распространению.
- Неспровоцированные тромбозы и тромбоэмболические осложнения – фактор вероятности наличия у пациента скрыто протекающего злокачественного новообразования и является показанием к проведению целенаправленных диагностических мероприятий с целью поиска у пациента злокачественной опухоли.
- Необходимо дальнейшее изучение проблемы злокачественных опухолей, осложненных тромбообразованием у большего количества пациентов за более продолжительное время.
Литература
- Рамазанова З.Г., Паршина С.С. Состояние тромбической готовности у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы и отягощенным онкологическим анамнезом // Вестник Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова. Серия «Медицинские науки». ― 2020. ― №4 (21). ― С. 22-28.
- Streiff M.B., Abutalib S.A., Farge D., et al. Update on guidelines for the management of cancer-associated thrombosis // The Oncologist. ― 2021. ― Vol. 26, №. 1. ― P. e24-e40.
- 3. Donnellan E., Khorana A.A. Cancer and venous thromboembolic disease: a review // The Oncologist. ― ― Vol. 22, №2. ― Р. 199.
- 4. Ponert J.M., Schwarz S., Haschemi R., et al. The mechanisms how heparin affects the tumor cell induced VEGF and chemokine release from platelets to attenuate the early metastatic niche formation // PLoS One. ― ― Vol. 13, №1. ― P. e0191303.
- 5. Калинкина Э.Ф., Слувко Н.П., Кондратьева О.В., Тарасов Д.Г. Синдром Труссо и рак яичников // РМЖ. Мать и дитя. ― –― Т. 3, №2. ― С. 95-99.
- Сушинская Т.В. Гемостаз и рак-ассоциированный тромбоз: современная профилактика и лечение // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. ― 2018. ― №7 (4). ― С. 64-72.
- Gussoni G., Frassona S., Regina M.L., et al. Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry // Thrombosis research. ― 2013. ― Vol. 131, №1. ― P. 24-30.
- Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. ― 2013. ― Vol. 122, №10. ― Р. 1712-1723.
- Sundbøll J., Veres K., Horváth-Puhó E., et al. Risk and prognosis of cancer after lower limb arterial thrombosis // Circulation. ― 2018. ― Vol. 138, №7. ― P. 669-677.
- 10. Chen J., Sun H., Wu M., et al. Spontaneous arterial thrombosis in a patient with advanced ovarian clear cell cancer: a case report and literature review // Journal of International Medical Research. ― ― Vol. 48, №6. ― P. 0300060520926742.
- Marks M.A., Engels E.A. Venous thromboembolism and cancer risk among elderly adults in the United States // Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. ― 2014. ― Vol. 23, №5. ― Р. 774-783.