КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

© Р.А. Старостин, Б.И. Гатауллин, Б.Р. Валитов, И.Г. Гатауллин, 2021

УДК 616.34/.35-006.6:575/24(470/6)

 Р.А. Старостин1, Б.И. Гатауллин1,2, Б.Р. Валитов2, И.Г. Гатауллин1

1Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», г. Казань

Гатауллин Ильгиз Габдуллович ― доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии ― филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-903-306-03-59, e-mail: ilgizg@list.ru, ORCID ID: 0000-0001-5115-6388

Реферат. Колоректальный рак является одним из ведущих онкологических заболеваний по показателям заболеваемости и смертности, составляя 10% от общей заболеваемости раком различных локализаций. Риск развития рака толстой кишки намного выше у мужчин по сравнению с женщинами. Основными факторами риска развития колоректального рака являются пожилой возраст, воспалительные заболевания кишечника, курение, употребление алкоголя, избыток веса или ожирение, а также характер питания: риск повышается при чрезмерном потреблении красного мяса и переработанного мяса. Напротив, потребление молока, цельного зерна, свежих фруктов и овощей, а также потребление кальция, клетчатки, поливитаминов и витамина D снижают риск заболевания. В литературе имеется достаточное количество информации о многогранном влиянии кишечного микробиома на канцерогенез колоректального рака. Считается, что до 10% случаев спорадического рака толстой кишки могут быть обусловлены наследственными генетическими факторами, связанными с наследственными мутациями. Данный обзор литературы представлен для лучшего понимания сложных взаимодействий между человеческим организмом и рядом факторов внешней среды, выяснения конкретных механизмов канцерогенеза колоректального рака, лежащих в основе первичной профилактики и лечения этого заболевания.

Ключевые слова: колоректальный рак, эпидемиология, факторы риска, микробиом.

 Колоректальный рак (КРР) является одним из ведущих онкологических заболеваний в связи с высокой заболеваемостью и смертностью как в России, так и во многих других странах мира. Согласно данным GLOBOCAN 2020 [1] полученным при анализе заболеваемости и смертности от 36 локализаций злокачественных новообразований в 185 странах, в 2020 году в мире было выявлено 1 931 590 новых случаев заболеваемости колоректальным раком у обоих полов, что составило 10% от общей заболеваемости раком различных локализаций. Колоректальный рак занял 3 ранговую позицию по числу заболевших во всем мире, уступив лишь раку легких с заболеваемостью 2 206 771 человек и раку молочной железы с заболеваемостью 2 261 419 человек. У мужчин колоректальный рак занимает 3 место по числу заболевших во всем мире среди раков всех локализаций, уступая раку простаты и раку легкого; у женщин он находится на втором месте, следуя за раком молочной железы. Смертность от колоректального рака во всем мире в 2020 году составила 935 173 человека, что составило 9,4% от общей смертности от опухолей всех локализаций и позволило занять 2 ранговую позицию после рака легких со смертностью 1 796 144 млн человек во всем мире. По смертности у мужчин колоректальный рак занял 3 место, уступая раку легкого и раку печени; у женщин он так же занял 3 место, уступая раку молочной железы и раку легкого.

В 2020 году зарегистрировано 156 105 случаев смерти от колоректального рака в Европе, среди злокачественных новообразований только рак легкого привел к большему числу летальных исходов (257 293 случаев). В возрастных группах 45-65 лет и старше 65 лет рак толстой кишки занимает 2 место по числу летальных исходов, в возрастной группе 0-44 года занимает 5 ранговую позицию. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями различных локализаций у женского населения Европы рак толстой кишки занимает 2 место, уступая раку молочной железы, в то время как у мужского населения он уступает раку предстательной железы и легкого, занимая 3 место. В структуре смертности от злокачественных новообразований всех локализаций, напротив, колоректальный рак занимает 3 позицию по количеству летальных исходов у женщин, уступая раку легкого и раку молочной железы и 2 место по смертности у мужчин, уступая раку легкого [2].

Заболеваемость и смертность от колоректального рака продолжают быстро расти в странах с низким и средним уровнем жизни; стабилизация или снижение данных показателей наблюдаются в высокоразвитых странах, где, тем не менее, они остаются среди наиболее высоких в мире. Ожидается, что число больных колоректальным раком вырастет на 60% и составит более 2,2 млн новых случаев и 1,1 млн смертей к 2030 году [3-5].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России в 2019 году колоректальный рак занимал 2 ранговую позицию по числу заболевших мужчин и женщин. В структуре заболеваемости мужского населения колоректальный рак занимает 3 место, составляя 12,4% и уступая раку легкого (16,3%) и раку предстательной железы (15,7%). У женского населения колоректальный рак занимает 3 строчку, составляя 11,7% и уступая раку молочной железы (21,2%) и злокачественным новообразованиям кожи (15,2%) [6].

«Грубый» показатель заболеваемости раком ободочной и прямой кишки в России в 2019 году составил 30,85 и 21,66 на 100 000 населения соответственно. У мужчин данный показатель составил 29,09 для ободочной кишки и 23,95 для прямой кишки. У женщин 32,38 для ободочной кишки и 19,67 для прямой. Несмотря на проводимый скрининг, по-прежнему высок процент выявления колоректального рака на III-IV стадиях. Согласно данным Каприна А.Д., Старинского В.В. и Шахзадовой А.О. [6], в 2019 году в России рак ободочной кишки на III-IV стадиях был выявлен в 48,7% случаев, а рак прямой кишки III-IV стадий был выявлен в 46,9% случаев.

В структуре онкологической заболеваемости населения Республики Татарстан рак толстой кишки с 2002 года входит в пятерку лидирующих локализаций. В структуре онкологической заболеваемости населения республики рак толстой кишки со 2-го места в 2014 году переместился на 1-е место в 2016 году и удерживал его в 2017 и 2018 гг., опережая рак легких, желудка, молочной железы и кожи [7].

В целом, колоректальный рак занимает третье место в мире по заболеваемости и второе по смертности. Уровень заболеваемости приблизительно в 4 раза выше в развитых странах, чем в странах с переходной экономикой (37,5 и 11,3 на 100 000, соответственно), в то время как вариабельность показателей смертности ниже, поскольку в развивающихся странах выше смертность. Наблюдается почти девятикратная разница в показателях заболеваемости раком прямой и ободочной кишки в различных регионах мира с наивысшими показателями в Европейском регионе, Австралии, Новой Зеландии и Северной Америке. Наиболее низкие показатели заболеваемости колоректальным раком наблюдаются в большинстве регионов Африки и в Южно-центральной Азии [1].

Колоректальный рак может рассматриваться как маркер социоэкономического развития и в странах, экономика которых проходит через переходный процесс, показатели заболеваемости имеют тенденцию к равномерному росту с увеличением индекса человеческого развития (ИЧР) [4, 8]. Отмечается неуклонный рост заболеваемости во многих странах Восточной Европы, Южно-Восточной и Южно-Центральной Азии [9]. Рост заболеваемости в странах с ранее низким риском и более низким ИЧР, вероятно, отражает изменения в образе жизни и диете, сдвиг в сторону увеличения потребления продуктов животного происхождения и более малоподвижного образа жизни, что приводит к снижению физической активности и увеличению избыточной массы тела, которые независимо связаны с риском колоректального рака [10]. Дополнительные факторы риска включают в себя чрезмерное употребление алкоголя, курение сигарет и потребление красного или обработанного мяса, тогда как добавки кальция и адекватное потребление цельного зерна, клетчатки и молочных продуктов, по-видимому, снижают риск [11].

Первичная профилактика остается ключевой стратегией снижения растущего глобального бремени колоректального рака. Затраты на проведение массовых обследований в большинстве стран с доходами ниже среднего уровня в настоящее время не оправданы, учитывая значительные затраты на колоноскопию и неадекватное предоставление диагностических и лечебных услуг. Однако результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что скрининг колоректального рака с использованием более доступных и менее инвазивных методов (тесты на «скрытую кровь» в кале) может быть рентабельным, по крайней мере, в странах с развивающейся экономикой для контроля растущей заболеваемости колоректальным раком [12]. Снижение заболеваемости колоректальным раком в некоторых странах с высокой заболеваемостью объясняется изменением образа жизни населения в сторону более здорового (например, снижение курения) и широким применением скрининга, [9, 13] и использованием колоноскопии с удалением предшествующих поражений [14, 15].

В целом заболеваемость КРР растет в странах с низким и средним уровнем доходов, но начинает стабилизироваться или снижаться в странах с высоким уровнем доходов, особенно в тех, где проводится скрининг [9]. Однако, как показывают исследования данных онкологических реестров, общие благоприятные тенденции маскируют рост заболеваемости ранним колоректальным раком у молодых пациентов во многих странах, включая США, Канаду, Австралию и ряд других стран с высоким уровнем дохода с ростом заболеваемости от 1 до 4% в год [16-19].

Риск развития колоректального рака намного выше у мужчин по сравнению с таковым у женщин. В любом возрасте и в каждой стране риск развития колоректального рака у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. Кроме того, по сравнению с мужчинами, у женщин чаще выявляется рак толстой кишки правосторонней локализации, который имеет более агрессивный фенотип по сравнению с левосторонним раком толстой кишки [20, 21].

Основным фактором риска развития колоректального рака является возраст: после пятого десятилетия жизни риск развития КРР заметно повышается, в то время как возникновение колоректального рака в возрасте до 50 лет является редким (за исключением наследственного рака) [22].

Возраст также является неконтролируемым фактором риска развития колоректального рака [23]. В возрастной группе старше 65 лет колоректальный рак занимает первою ранговую позицию по заболеваемости, в возрастной группе 45-64 года занимает 4 место, в группе 0-44 года не входит в самые частые 5 локализаций. Более 90% случаев колоректального рака диагностируется у людей в возрасте ≥50 лет [24]. Уровень заболеваемости раком толстой кишки более чем в 50 раз выше у лиц в возрасте 60-79 лет по сравнению с людьми в возрасте <40 лет [25].

Хотя абсолютный риск колоректального рака у взрослых моложе 50 лет низок по сравнению с пожилыми людьми, рост заболеваемости в молодых возрастных группах являются ключевым показателем изменений воздействия факторов риска в частности характера питания, избыточной массы тела и факторов образа жизни. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для выяснения конкретных основных причинах роста заболеваемости у молодых пациентов, поскольку информация о факторах риска в настоящее время основана почти исключительно на данных, полученных от когорт, представленных пациентами старших возрастных групп [26, 27].

Большинство случаев колоректального рака являются спорадическими: примерно три четверти пациентов не имеют онкологического семейного анамнеза. В большинстве западных популяций средний риск развития колоректального рака в течение жизни находится в диапазоне 3-5%. Однако этот риск почти удваивается у лиц, имеющих родственников первой степени родства, больных колоректальным раком, который был диагностирован в возрасте 50-70 лет; риск возрастает втрое, если на момент постановки диагноза родственнику первой степени родства было менее 50 лет. Риск еще больше увеличивается у лиц, у которых есть два или более членов семьи, больных КРР. Для спорадического колоректального рака этот повышенный риск при наличии членов семьи, больных КРР, отражает наличие генетических факторов развития патологии. Соответственно, семейный анамнез играет роль примерно у 15–20% пациентов с колоректальным раком [28]. Повышенный риск из-за семейного анамнеза может быть обусловлен наследственными мутациями. Считается, что до 10% случаев спорадического колоректального рака могут быть обусловлены наследственными генетическими факторами. Обнаружены множественные гены, в которых герминальные мутации предрасполагают к развитию синдромов, связанных с неопластическими проявлениями. Выявлены отдельные пациенты и семьи с наследственными синдромами (семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, синдром Линча, MYH-ассоциированный полипоз, гамартомные синдромы [29].

Наиболее часто встречается семейный аденоматозный полипоз ― это аутосомно-доминантный синдром, вызванный в первую очередь наследственными мутациями в гене APC. У пациентов с полипозом развиваются от сотен до тысяч аденом в толстой и прямой кишке, которые неизбежно прогрессируют в аденокарциномы, если их не лечить. Основным методом лечения полипоза и соответственно профилактики КРР является колэктомия [30].

Синдром Линча ― это генетическое заболевание, определяемое мутацией в зародышевой линии гена MMR (MisMatch Repair), приводящей к дефектной системе MMR ДНК. Следовательно, он характеризуется предрасположенностью к целому ряду видов рака, в первую очередь колоректальному раку и раку эндометрия. КРР, связанный с синдромом Линча, составляет 3% от всех опухолей прямой и ободочной кишки. Синдром Линча носит семейных характер, определяемый критериями Амстердама и Бетесды [31]. В последние годы лечение рака, связанного с синдромом Линча, изменилось в связи с добавлением иммунотерапии при запущенном заболевании [32].

Пациенты, имеющие наследственные синдромы КРР, подвержены высокому риску раннего начала заболевания, появлению синхронных и метахронных метастазов опухоли, а также некоторых внекишечных злокачественных новообразований в зависимости от вида синдрома. Диагностики этих синдромов позволяет проводить скрининг и раннее профилактическое вмешательство у пациентов и их родственников из группы риска [33].

Из предраковых заболеваний толстой и прямой кишки важное значение имеют воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Хроническое воспаление, обнаруживаемое при ВЗК, часто вызывает аномальный рост клеток, известный как дисплазия. Хотя диспластические клетки не являются злокачественными, у них больше шансов стать анапластическими и превратиться в опухоль. Например, риск развития рака у пациентов с язвенным колитом увеличивается на 3,7% [34]. У людей, страдающих болезнью Крона, риск развития колоректального рака на 2,5% выше, чем в целом в популяции [35].

Целый ряд факторов окружающей среды, которые в значительной степени могут быть изменены, влияют на риск развития колоректального рака. Риск увеличивается за счет курения, употребления алкоголя и увеличения массы тела. С каждым увеличением индекса массы тела риск развития колоректального рака увеличивается на 2-3% [36]. Также повышается риск развития колоректального рака у больных сахарным диабетом II типа [37]. Умеренное потребление алкоголя (2-3 дозы в день), по оценкам ученых, увеличивает риск КРР на 20%, а более высокое потребление алкоголя связано с повышением риска до 50% [38]. Длительное интенсивное курение также значительно повышает риск КРР [39].

Международное агентство по исследованию рака (IARC), Агентство по борьбе с раковыми заболеваниями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сообщило о риске чрезмерного потребления красного мяса и переработанного мяса [39]. Одно из исследований показало, что риск развития КРР у японских иммигрантов значительно повышается после миграции на Гавайи по сравнению с жителями, постоянно проживающими в Японии [40].

Потребление красного мяса и переработанного мяса увеличивает риск развития КРР примерно в 1,16 раза на 100 гр. ежедневного потребления [41]. Напротив, потребление молока, цельного зерна, свежих фруктов и овощей, а также потребление кальция, клетчатки, поливитаминов и витамина D снижают риск. Снижение риска оценивается приблизительно в 10% на ежедневное потребление каждых 10 гр. клетчатки, 300 мг кальция или 200 мл молока [42].

Ежедневная физическая активность в течение 30 минут имеет аналогичную величину эффекта [43]. Низкие дозы аспирина также связаны с уменьшением риска развития КРР [44].

Распространенность этих модифицируемых факторов образа жизни может в значительной степени объяснить географические и социально-экономические различия в заболеваемости КРР. Некоторые исследования показали, что 16-71% случаев КРР рака в Европе и Соединенных Штатах связаны с различными факторами образа жизни [9].

Изменение образа жизни ― отказ от курения, алкоголя, потребления красного мяса, наряду с регулярным приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, может значительно снизить риск развития КРР, однако этот эффект, по-видимому, зависит также от генотипа человека [45].

Применение статинов может оказывать небольшое профилактическое воздействие на заболеваемость КРР, как и гормональная терапия у женщин в постменопаузе [46].

Показатели заболеваемости и смертности от КРР также существенно различаются в зависимости от расы и этнической принадлежности. Как показали исследования, проведенные в США среди 5 основных расовых и этнических групп, самые высокие показатели заболеваемости отмечаются у афроамериканцев, за которыми следуют белые и испаноязычные жители и самые низкие ― у американцев азиатского происхождения и жителей тихоокеанских островов. Примечательно, что величина неравенства по смертности вдвое больше, чем по заболеваемости. В период с 2013 по 2017 гг. показатели смертности от КРР среди афроамериканцев (19,0 на 100 000 населения) были почти на 40% выше, чем у не испаноязычных белых (13,8 на 100 000 населения), и вдвое выше, чем у американцев азиатского происхождения и жителей тихоокеанских островов (9,5 на 100 000 населения) [47].

Скорее всего, это различия, обусловленные непропорционально низким социально-экономическим статусом среди афроамериканцев и испаноязычных американцев: 31% и 8% которых, соответственно, живут в бедности [10].

У людей с самым низким социально-экономическим статусом, измеренным по самооценке образования и социально-экономической депривации переписи населения, на 40% чаще диагностируются КРР, чем у людей с самым высоким социально-экономическим статусом [36].

Причины раннего колоректального рака, связанные с окружающей средой, до сих пор неизвестны. В последние десятилетия серьезные изменения окружающей среды и поведенческие изменения, возможно, способствовали снижению возраста дебюта КРР. Могут иметь значение изменения в микробиоме, вызванные кесаревым сечением или аппендэктомией. Микробиом также может быть изменен современными диетами и пищевыми добавками, включая красители и консерванты. Эти вещества могут также играть роль в прямом канцерогенезе в клетках кишечника. Широкое использование антибиотиков в сельском хозяйстве и медицине, несмотря на незамедлительный результат, может в той или иной степени изменять состав микробиома кишечника. Ограничение грудного вскармливания может повлиять на развитие иммунной системы и ее способность к контролю раковых клеток. Однако мы до сих пор не знаем, как эти агенты могут изменять клеточные пути, приводящие к развитию КРР [48].

Кишечная микробиота человека содержит около 100 триллионов микробов. Этот микробиом процветает на непереваренных остатках пищи в просвете кишечника и производит различные метаболиты. Хорошо известно, что диетические факторы риска для КРР опосредованы дисбиозом кишечной микробиоты и их метаболитов. В этом отношении большой интерес вызывают бактериальные таксоны, связанные с КРР, включающие Fusobacterium nucleatum, энтеротоксигенные Bacteroides fragilis, Escherichia coli и бактерии, продуцирующие бутират. В последние годы на онкологических конгрессах широко обсуждаются вопросы взаимодействия человека с его микробиомом в колоректальном канцерогенезе [49]. Связь между диетой и кишечными бактериями была также продемонстрирована в исследовании по метагеномной ассоциации. Было показано, что высокое потребление красного мяса по сравнению с фруктами и овощами связано с ростом бактерий, которые могут способствовать формированию более агрессивной среды кишечника [50].

Есть данные, показывающие, что кишечная микробиота напрямую индуцирует КРР.  Было высказано предположение, что некоторые бактерии играют ключевую роль в развитии КРР, в том числе предполагается, что Fusobacterium nucleatum связан с онкогенезом кишечника и модулирует опухолево-иммунную микросреду [51].

На сегодняшний день в литературе имеется достаточное количество информации о многогранном влиянии кишечного микробиома на канцерогенез КРР рака. Несмотря на пока не полностью раскрытые механизмы ее воздействия на онкогенез, появляется больше данных о том, что одной из основных мер для профилактики рака ободочной и прямой кишки является поддержание в норме кишечной микробиоты [52].

Таким образом, в рамках многоэтапного процесса, включающего генетические факторы, образ жизни, особенности пищевого поведения и хроническое воспаление путем накопления множества генетических и эпигенетических изменений происходит возникновение и прогрессирование рака толстой кишки [53].

Продолжение исследований в этом направлении необходимо для лучшего понимания сложных взаимодействий между человеческим организмом и рядом факторов внешней среды, выяснения конкретных механизмов канцерогенеза КРР, лежащих в основе первичной профилактики и лечения этого заболевания.

Литература

  1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. ― 2021. ―Vol. 71, №3. ― P. 209-249.
  2. ECIS ― European Cancer Information System (URL: https://ecis.jrc.ec.europa.eu 12.10.2021 (дата последнего посещения)
  3. Arnold M., Sierra M.S., Laversanne M., et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality // Gut. ― 2017. ― Vol. 66, №4. ― P.683-691.
  4. Bray F. Transitions in human development and the global cancer burden // World Cancer Report 2014 / Steward B.W., Wild C.P., editors. ― Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014. ― P. 54-68.
  5. Xi Y., Xu P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040 // Transl Oncol. ― 2021. ― Vol. 14, №10. ― P. 101174.
  6. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. ― 252 с.
  7. Старостин Р.А., Афанасьева З.А., Старостина М.А. Эпидемиология колоректального рака в Республике Татарстан // Медицинский вестник Башкортостана. ― 2020. ― T. 89, №5. ― C. 32-37.
  8. Fidler M.M., Soerjomataram I., Bray F. A global view on cancer incidence and national levels of the human development index // Int. J. Cancer. ― 2016. ― Vol. 139, №11. ― P. 2436-46.
  9. Arnold M., Abnet C.C., Neale R.E., et al. Global Burden of 5 Major Types of Gastrointestinal Cancer // Gastroenterology. ― 2020. ― Vol. 59, №1. ― P. 335-349.
  10. Siegel R.L., Miller K.D., Goding Sauer A., et al. Colorectal cancer statistics, 2020 // CA Cancer J. Clin. ― 2020. ― Vol. 70, №3. ― P. 145-164.
  11. Clinton S.K., Giovannucci E.L., Hursting S.D. The World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research third expert report on diet, nutrition, physical activity, and cancer: impact and future directions // The Journal of nutrition. ― 2020. ― Vol. 150, №4. ― P. 663-671.
  12. Navarro M., Nicolas A., Ferrandez A., Lanas A. Colorectal cancer population screening programs worldwide in 2016: An update // World J. Gastroenterol. ― 2017. ― Vol. 23, №20. ― P. 3632-3642.
  13. Edwards B.K., Ward E., Kohler B.A., et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2006, featuring colorectal cancer trends and impact of interventions (risk factors, screening, and treatment) to reduce future rates // Cancer. ― 2010. ― Vol. 116, №3. ― P. 544-573.
  14. Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Trends in colorectal cancer incidence rates in the United States by tumor location and stage, 1992-2008 // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. ― 2012. ― Vol. 21, №3. ― P. 411-416.
  15. Keum N., Giovannucci E. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors and prevention strategies // Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol. ― 2019. ― Vol. 16, №12. ― P. 713-732.
  16. Siegel R.L., Torre L.A., Soerjomataram I., et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence in young adults // Gut. ― 2019. ― Vol. 68, №12. ― P. 2179-2185.
  17. Vuik F.E., Nieuwenburg S.A., Bardou M., et al. Increasing incidence of colorectal cancer in young adults in Europe over the last 25 years // Gut. ― 2019. ― Vol. 68, №10. ― P. 1820-1826.
  18. Brenner D., Ruan Y., Shaw E., et al. Increasing colorectal cancer incidence trends among younger adults in Canada // Preventive Medicine. ― 2017. ― №105. ― P. 345-349.
  19. Siegel R., Fedewa S., Anderson W., et al. Colorectal Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974-2013 // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. ― 2017. ― Vol. 109, №8. ― Djw322
  20. Mullangi S., Lekkala M.R. Adenocarcinoma // In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island, FL. ― 2021. ―– Available from: (URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562137/).
  21. Kim S.E., Paik H.Y., Yoon H., et al. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk // World J. Gastroenterol. ― 2015. ― №21. ― P. 5167-5175.
  22. Levin B., Lieberman D.A., McFarlandet B., et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: A joint guideline from the American cancer society, the US multi-society task force on colorectal cancer, and the American college of radiology // CA Cancer. J. Clin. ― 2008. ― Vol. 58. ― P. 130-160.
  23. Mármol I., Sánchez-de-Diego C., Pradilla Dieste A., et al. Colorectal carcinoma: A general overview and future perspectives in colorectal cancer // Int. J. Mol Sci. ― 2017. ― Vol. 18, №1. ― P. 197
  24. Howlader N., Ries L., Stinchcomb D., Edwards B. The Impact of Underreported Veterans Affairs Data on National Cancer Statistics: Analysis Using Population-Based SEER Registries // JNCI Journal of the National Cancer Institute. ― 2009. ― Vol. 101, №7. ― P. 533-536.
  25. American cancer society (ACS) facilitators boost colorectal screening in primary care // A Cancer Journal for Clinicians. ― 2005. ― Vol. 4, №55. ― P. 206-208.
  26. Wolf A.M.D., Fontham E.T.H., Church T.R., et al. Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society // CA Cancer J. Clin. ― 2018. ― Vol. 68, №4. ― P. 250-281.
  27. Vuik F.E., Nieuwenburg S.A., Bardou M., et al. Increasing incidence of colorectal cancer in young adults in Europe over the last 25 years // Gut. ― 2019. ― Vol. 68, №10. ― P. 1820-1826.
  28. Johns L.E., Houlston R.S. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk // Am. J. Gastroenterol. ― 2001. ― Vol. 96. ― P. 2992-3003.
  29. Пикунов Д.Ю., Тобоева М.Х., Цуканов А.С. Роль регистров наследственных форм колоректального рака в выявлении групп риска и улучшении результатов лечения // Альманах клинической медицины. ― 2018. ― Т. 46, №1. ― C. 16-22.
  30. Jingyun Li, Rui Wang, Xin Zhou, et al. Genomic and transcriptomic profiling of carcinogenesis in patients with familial adenomatous polyposis // Gut. ― 2020. ― Vol. 69, №7. ― P. 1283-1293.
  31. Pellat A., Netter J., Perkins G., et al. Lynch syndrome: What is new? // Bull Cancer. ― 2019. ― Vol. 106, №7-8. ― P. 647-655.
  32. Biller L.H., Syngal S., Yurgelun M.B. Recent advances in Lynch syndrome // Fam Cancer. ― 2019. ― Vol. 18, №2. ― P. 211-219.
  33. Wells K., Wise P.E. Hereditary Colorectal Cancer Syndromes // Surg. Clin. North Am. ― 2017. ― Vol. 97, №3. ― P. 605-625.
  34. Du L., Ha C. Epidemiology and Pathogenesis of Ulcerative Colitis // Gastroenterol Clin North Am. ― 2020. ― Vol. 49, №4. ― P. 643-654.
  35. Canavan C., Abrams K.R, Mayberry J. Meta-analysis: Colorectal and small bowel cancer risk in patients with crohn’s // Aliment. Pharmacol. Therap. ― 2006. ― Vol. 23. ― P. 1097-1104.
  36. Carethers J.M., Doubeni C.A. Causes of socioeconomic disparities in colorectal cancer and intervention framework and strategies // Gastroenterology. ― 2020. ― Vol. 158. ― P. 354-367.
  37. Guraya S.Y. Association of type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer: A meta-analysis and systematic review // World. J. Gastroenterol. ― 2015. ― Vol. 21. ― P. 6026-6031
  38. Fedirko V., Tramacere I., Bagnardi V., et al. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies // Ann. Oncol. ― 2011. ― Vol. 22. ― P. 1958-1972.
  39. Liang P.S., Chen P.S., Giovannucci E. Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta // Int. J. Cancer. ― 2009. ― Vol. 124. ― P. 2406-2415.
  40. Lavasani S., Chlebowski R.T., Prentice R.L., et al. Estrogen and colorectal cancer incidence and mortality // Cancer. ― 2015. ― Vol. 121, №18. ― P. 3261-3271.
  41. Song M., Garrett W.S., Chan A.T. Nutrients, foods, and colorectal cancer prevention. Extensive review of current knowledge on nutrients and colorectal risk as well as prevention // Gastroenterology. ― 2015. ― Vol. 148. ― P. 1244-1260.
  42. Magalhães B., Peleteiro B., Lunet N. Dietary patterns and colorectal cancer: systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cancer. Prev. ― 2012. –― Vol. 21. ― P. 15-23.
  43. Arem H., Moore S.C., Park Y., et al. Physical activity and cancer-specific mortality in the NIH-AARP Diet and Health Study cohort // Int. J. Cancer. ― 2014. ― Vol. 135. ― P. 423-431.
  44. Algra A.M., Rothwell P.M. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials // Lancet. Oncol. ― 2012. ― Vol. 13. ― P. 518-527.
  45. Erdrich J., Zhang X., Giovannucci E., Willet W. Proportion of colon cancer attributable to lifestyle in a cohort of US // Cancer. Causes. Control. ― 2015. ― Vol. 26, №9. ― P. 1271-1279.
  46. Nan H., Hutter C.M., Lin Y., et al. Association of Aspirin and NSAID Use With Risk of Colorectal Cancer According to Genetic Variants // JAMA. ― 2015. ― Vol. 313. ― P. 1133-1142.
  47. Liu Y., Tang W., Wang J., et al. Association between statin use and colorectal cancer risk: a meta-analysis of 42 studies // Cancer Causes Control. ― 2014. ― Vol. 25. ― P. 237-249.
  48. Doubeni C.A., Laiyem A.O., Major J.M., et al. Socioeconomic status and the risk of colorectal cancer: an analysis of more than a half million adults in the National Institutes of Health AARP Diet and Health // Cancer. ― 2012. ― Vol. 118. ― P. 3636-3644.
  49. Mauri G., Sartore-Bianchi A., Russo A.G., et al. Early-onset colorectal cancer in young individuals // Molecular oncology. ― 2019. ― Vol. 13, №2. ― P. 109-131.
  50. Hughes L.A. Simons C.C., van den Brandt P.A., et al. Lifestyle, diet, and colorectal cancer risk according to (epi)genetic instability: current evidence and future directions of molecular pathological epidemiology // Curr. Colorectal. Cancer. Rep. ― 2017. ― Vol. 13. ― P. 455-469.
  51. Feng Q., Liang S., Jia H., et al. Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence // Nat. Commun. ― 2015. ― Vol. 6. ― P. 6528.
  52. Гатауллин И.Г., Ильинская О.Н., Зеленихин П.В., Гатауллин Б.И. Анализ микробиома опухолей у пациентов с колоректальным // Исследования и практика в медицине. ― 2018. ― Т. 5, №S2. ― С. 59.
  53. Мулендеев С.В., Соловьев К.Г., Шостка К.Г. Роль дисбиоза кишечника этиологии и профилактике колоректального рака (научный обзор) // Профилактическая и клиническая медицина. ― 2017. ― Т. 4, №65. ― С. 55-60.