© С.С. Пирмамедова, И.И. Антонеева, 2021
УДК 618.11-006.66-08
С.С. Пирмамедова1, И.И. Антонеева1,2
1ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», г. Ульяновск
2ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск
Пирмамедова Сабина Саидмагомед Кызы ― врач отделения онкогинекологии ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», SPIN-код 3050-0178, ORCID: 0000-0003-3245-4472
432017, г. Ульяновск, ул. 12 Сентября, д. 90, тел. (8422) 32-82-62, e-mail: sabina-doc@inbox.ru
Реферат
Введение. Химиотерапия является основополагающим методом лечения рака яичников (РЯ), занимающего восьмое место по показателям заболеваемости и седьмое место по смертности от злокачественных заболеваний у женщин. Однако лечение цитостатиками прекращают у каждой четвертой больной РЯ из-за развития побочных эффектов. Предварительная инкубация химиопрепаратов с компонентами крови (аутогемохимиотерапия (АГХТ)) позволяет, по мнению авторов, пролонгировать терапевтические эффекты препарата и снизить дозозависимую токсичность.
Целью исследования была оценка токсичности химиотерапии по схеме АР при РЯ в зависимости от способа введения химиопрепаратов.
Материал и методы. Первичные больные РЯ на III-IV стадии по FIGO (n=126) в возрасте от 40 до 70 лет получали неоадъювантную химиотерапию по схеме АР: 50 пациентки в режиме АГХТ и 62 пациентки ― на традиционных растворителях (ХТ). Оценка токсичности лечения выполнялась после 2-го курса химиотерапии по шкале ECOG-WHO PS. На момент начала лечения больные имели общий функциональный статус по ECOG от 0 до 3 и ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием точного критерия Фишера (Statistica 13.0).
Результаты. Установлено, что при использовании схемы АГХТ явления токсичности: лейкопения, снижение аппетита, тошнота, кардиотоксичность, нейтропения были более выражены (III степень) на фоне традиционного метода введения химиопрепаратов по сравнению с АГХТ.
Заключение. Таким образом, способ введения химиопрепаратов по схеме АР влияет на их токсичность у больных РЯ.
Ключевые слова: рак яичников, токсичность, схема АР, аутогемохимиотерапия.
Введение
Седьмое место по показателям заболеваемости и пятое место по смертности от злокачественных заболеваний у женщин занимает рак яичников (РЯ) [1]. Ежегодно в мире регистрируется 225 500 новых случаев РЯ: 100300 из них приходится на развитые страны; 140200 больных погибает ежегодно. В России прирост заболеваемости с 2008 по 2018 гг. составил 4,5% и пятилетняя выживаемость не превышает 35-46% [2, 3].
Химиотерапия (ХТ) является наряду с хирургией основополагающим методом лечения РЯ. Только в случае высокодифференцированных опухолей IA, B стадий ограничиваются оперативным вмешательством. При этих же стадиях, но с высоким риском рецидивирования после оперативного лечения проводится адъювантная химиотерапия [4, 5]. И начиная с IС стадии, в связи с заведомой нерадикальностью хирургического лечения, всем больным показана индукционная ХТ [6-8].
Одним из наиболее эффективных при РЯ цитостатиков является цисплатин. Стандартом первой линии индукционной ХТ при Iс-IV стадиях является также производные платины и комбинации на их основе, позволяющие значительно улучшить результаты лечения (непосредственные и отдаленные) по сравнению с бесплатиновыми режимами [9, 10]. Однако, цисплатин обладает нефро- и нейротоксичностью и выраженной эметогенностью [11, 12]. В спектре токсичности карбоплатина преобладает миелосупрессия. Доксорубицин также входит в комбинации при проведении индукционной химиотерапии при РЯ. Препарат обладает выраженной кардиотоксиностью. Метод аутогемохимиотерапии (АГХТ) предполагает реинфузию клеток крови после инкубации их с химиопрепаратами [13, 14]. Полагают, что при этом увеличивается время циркуляции препарата в крови, снижается его токсичность и повышается противоопухолевая активность по сравнению с ХТ на традиционных растворителях [15, 16].
Целью исследования была оценка токсичности стандартной схемы ХТ при раке яичников в зависимости от способа введения химиопрепаратов.
Материал и методы
В исследование были включены 112 первичных больных РЯ с распространенной III-IV стадией заболевания по FIGO в возрасте от 40 до 70 лет, получавшие комплексное лечение в Ульяновском областном клиническом онкологическом диспансере с 2012 по 2016 гг. Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=50) получали неоадъювантную ХТ в режиме АГХТ (НАГХТ), и 2-я группа (n=62) получали неоадъювантную ХТ на традиционных растворителях. В обеих группах ХТ проводили по схеме АР (цисплатин 75 мг/м2 и доксорубицин 50 мг/м2 в/в капельно с интервалом 21 день). Оценка токсичности лечения выполнялась после 2-го курса ХТ по шкале Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG-WHO PS) и Карновского. Оценка гематологической токсичности проводилась по результатам еженедельного обследования больных, а также перед каждым курсом ХТ. Контроль негематологической токсичности осуществлялся перед введением препаратов.
При использовании количественных показателей между группами использовали критерий Манна ― Уитни, нормальность распределения определяли по критерию Шапиро ― Уилка. Для сравнения распространенности качественного признака в группах использовали точный критерий Фишера. Поскольку в некоторых случаях ожидаемое число наблюдений в ячейке таблицы было менее 5. Статистически значимыми считали значения двустороннего р≤0,05. Для статистической обработки использовали Statistica 13.0. На момент начала ХТ больные имели общий функциональный статус по ECOG от 0 до 3 и ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель. У всех обследуемых были удовлетворительные показатели крови и отсутствовали декомпенсированные хронические заболевания.
Результаты и обсуждение
Клиническая характеристика больных представлена в таблицах 1-5.
Таблица 1. Разделение больных РЯ по возрасту в зависимости от способа введения
|
Исследуемые группы ― больные, получавшие неоадъювантную
|
Число больных
|
Возраст |
|||||
|
40-49 лет |
50-59 лет |
60-70 лет |
|||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
||
|
Полихимиотерапию |
62 |
9 |
14,5 |
38 |
61,2 |
15 |
24,1 |
|
Аутогемохимиотерапию по схеме АР |
50 |
7 |
14 |
31 |
62 |
12 |
24 |
|
Всего |
112 |
16 |
14,2 |
69 |
61,6 |
27 |
24,1 |
Группы пациентов, получавших ПХТ и АГХТ достоверно не отличались по возрасту (р=0,213, критерий Манна ― Уитни).
Таблица 2. Разделение больных в зависимости от стадии заболевания по классификации TNM и FIGO (7-й пересмотр классификации TNM)
|
Исследуемые группы ― больные, получавшие неоадъювантную |
Стадии заболевания
|
|||
|
III C T3сN0-1M0 |
IV T3СN0-1M1 |
|||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
Полихимиотерапия (n=62) |
46 |
74,1 |
16 |
25,8 |
|
Аутогемохимиотерапию по схеме АР (n=50) |
39 |
78 |
11 |
22,5 |
|
р |
0,22 |
|
0,281 |
|
Группы пациентов получавших ПХТ и АГХТ достоверно не отличались по стадии заболевания.
Таблица 3. Разделение больных по степени дифференцировки опухоли
|
Исследуемые группы ― больные, получавшие неоадъювантную |
Степень дифференцировки опухоли
|
|||
|
G2 |
G3 |
|||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
Полихимиотерапия (n=62) |
11 |
17,7 |
51 |
82,2 |
|
Аутогемохимиотерапию по схеме АР (n=50) |
8 |
16 |
42 |
84 |
|
р |
0,420 |
|
0,219 |
|
Группы пациентов, получавших ПХТ и АГХТ, достоверно не отличались по степени дифференцировки в первичной опухоли.
Индекс Карновского или шкала ECOG в онкологии представляют систему отслеживания функционального состояния онкологических больных. Качество жизни можно оценить при помощи ряда параметров, отражающих состояние больного. Параметры эти будут изменяться во времени в зависимости от течения злокачественного процесса.
Индекс Карновского представлен следующим образом:
100% ― жалобы у пациента отсутствуют. Патология не обнаружена.
90% ― суточная активность нормальная, симптомы болезни проявляются слабо.
80% ― поддержание активности затруднено, симптоматика умеренная.
70% ― пациент себя обслуживает, но сложно выполнять активную работу.
60% ― способность себя обслуживать сохранена, но при определенных ситуациях требуется помощь.
50% ― больной обслуживает себя не полностью.
40% ― нужен специальный уход.
30% ― пациент не способен себя обслуживать. Угрозы для жизни нет.
20% ― болезнь протекает в тяжелой форме. Необходимо активное поддерживающее лечение.
10% ― терминальный период заболевания.
0% ― смерть, исход.
При оценке качества жизни онкологического больного по системе ECOG:
ECOG 0 ― это 90-100% по шкале Карновского.
ECOG 1 ― это 70-80% по шкале Карновского. Пациент может выполнять легкую или сидячую работу.
ECOG 2 ― это 50-60% по шкале Карновского. Амбулаторная терапия. Пациент способен к самостоятельному обслуживанию.
ECOG 3 ― 30-40% по шкале Карновского. 50% времени пациент находится в вертикальном положении.
ECOG 4 ― присваивается инвалидность. Не способен себя обслуживать. По Карновскому это 10-20%.
Анализ данных (табл. 4) позволяет говорить об отсутствии значимых различий параметров, отражающих состояние больного при ХТ на традиционных растворителях и при АГХТ.
Таблица 4. Распределение больных по общему состоянию по шкале ECOG-WHO и Карновского
|
Группы больных, получавших неоадъювантную
|
ECOG-WHO (баллы)
|
Шкалы |
||||
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
||
|
Карновского (активность,%) |
100 |
90-80 |
70-60 |
50-40 |
30-10 |
|
|
абс. abs. (%) |
абс. abs. (%) |
абс. abs. (%) |
абс. abs. (%) |
абс. abs. (%) |
||
|
Полихимиотерапия |
n=62 |
0 |
7 (6,2) |
42 (67,7) |
13 (20,9) |
0 |
|
Аутогемохимиотерапию по схеме АР |
n=50 |
0 |
5 (10) |
34 (68) |
11 (22) |
0 |
|
p |
|
|
0,320 |
0,4 |
0,219 |
|
Таблица 5. Характеристика больных РЯ по наличию экстрагенитальной патологии
|
Сопутствующие заболевания
|
Количество больных, получавших |
р |
|||
|
Полихимиотерапию (n=62) |
Аутогемохимиотерапию по схеме АР (n=50) |
||||
|
абс. abs. |
% |
абс. abs. |
% |
||
|
ИБС, Артериальная гипертензия |
19 |
30,6 |
16 |
32 |
0,621 |
|
Хронический гастрит |
15 |
24,1 |
13 |
30 |
0,490 |
|
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки |
3 |
4,8 |
2 |
4 |
0,210 |
|
Хронический холецисто-панкреатит |
14 |
22,5 |
11 |
22 |
0,180 |
|
Хронический пиелонефрит |
2 |
3,2 |
1 |
2 |
0,060 |
|
Хронический бронхит |
3 |
4,8 |
2 |
4 |
0,090 |
|
Ожирение |
4 |
6,4 |
3 |
6 |
0,205 |
|
Сахарный диабет |
2 |
3,2 |
2 |
4 |
0,999 |
Наличие пациентов с рассмотренными случаями экстрагенитальной патологии значимо не различалось в группах ПХТ и АГХТ.
При сравнительном анализе токсичности химиотерапии наиболее часто наблюдались лейкопения, ухудшение аппетита, тошнота, анорексия, в большей степени выраженные на фоне традиционного введения химиопрепаратов (табл. 6).
Таблица 6. Токсичность режима АР у больных раком яичников при использовании различных методов введения химиопрепаратов
|
Вид токсичности
|
Степень токсичности по критериям ВОЗ, абс.ч (%) |
|||||||
|
I |
II |
III |
IV |
|||||
|
АГХТ
|
ПХТ
|
АГХТ
|
ПХТ
|
АГХТ
|
ПХТ
|
АГХТ
|
ПХТ
|
|
|
Лейкопения |
30% |
45% |
8% |
12% |
– |
6% |
– |
– |
|
Нейтропения |
4% |
8% |
– |
4% |
– |
3% |
– |
– |
|
Анемия |
6% |
12% |
4% |
10% |
– |
7% |
– |
– |
|
Кардиотоксичность |
– |
5% |
– |
– |
– |
2% |
– |
– |
|
Щелочная фосф. |
3% |
7% |
2% |
7% |
– |
– |
– |
– |
|
АЛТ |
2% |
9% |
– |
8% |
– |
– |
– |
– |
|
АСТ |
3% |
5% |
– |
9% |
– |
– |
– |
– |
|
Билирубин |
2% |
5% |
– |
7% |
– |
– |
– |
– |
|
Анорексия |
8% |
9% |
1% |
8% |
– |
– |
– |
– |
|
Ухудш. аппетит |
15% |
– |
10% |
40% |
– |
10% |
– |
– |
|
Диарея |
6% |
8% |
12% |
28% |
– |
3% |
– |
– |
|
Тошнота |
15% |
20% |
10% |
40% |
– |
10% |
– |
– |
|
Рвота |
4% |
– |
– |
5% |
– |
3% |
– |
– |
|
Боль в животе |
5% |
6% |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
Стоматит |
– |
2% |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
Алопеция |
7% |
9% |
4% |
9% |
– |
2% |
– |
– |
Токсичность 5 степени (летальный исход) не наблюдалась ни в одном исследованном случае. Ототоксичность и иные виды побочных эффектов, встречающиеся при применении данной схемы лечения и не указанные в таблице, не наблюдались.
Из других видов токсичности наблюдалась тошнота, I степень АГХТ ― 15%; ПХТ ― 20%, р=0,030; II степень АГХТ ― 10%; ПХТ ― 40%, р=0,012.
Кардиотоксичность у небольшого количества больных (5% ― II степень и 2% ― III степень) отмечена только у пациентов на фоне традиционного введения химиопрепаратов. Диарея II степени значимо более выражена у пациенток на фоне ПХТ 28 % против 12%, р=0,009. Обращает внимание большая выраженность лейкопении на фоне ПХТ: I степень АГХТ ― 30%; ПХТ ― 45%, р˂0,021; II степень АГХТ ― 8%, ПХТ ― 12%, III степень ПХТ ― 6%, р˂0,030.
Нейтропения I-III степени имела место на фоне ПХТ и только I степени на фоне АГХТ. Анемия I-III степени также была более выражена на фоне ПХТ по сравнению с АГХТ (р=0,024 и р=0,018 соответственно), токсичность III степени отсутствовала на фоне АГХТ.
В двух случаях (3 %) в связи с высокими показателями креатинина на фоне ПХТ больным потребовалась редукция дозы цисплатина на 50%. Данные пациентки находились в возрасте 64-66 лет с выраженными сопутствующими заболеваниями, а именно ожирение, сахарный диабет, хронический пиелонефрит, гипертоническая болезнь, что в свою очередь привело к нарушению функции почек, развитию нефротоксичности с ренальным уровнем поражения на фоне ПХТ.
4 больным (6%) были назначены колониестимулирующие факторы, учитывая риск развития фебрильной нейтропении. Данные пациентки находились в возрасте 62-68 лет, по шкале ECOG-WHO 3 балла, с наличием сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, метаболические нарушения). Ни у кого из пациенток лечение не было прекращено из-за побочных эффектов химиотерапии.
Заключение
Результаты нашего исследования позволяют предполагать меньшую токсичность режима АР у больных РЯ при использовании АГХТ.
Литература
1. http://www.Cancer.org/acs/groups/content epidemiology surveillance/documents/ document/acspc – 027766. Pdf (GLOBOCAN 2008 (JARC) Section of Cancer Jnformation (6/3/2011)/P/3-7
2. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В., Паниченко И.В. Эволюция химиотерапии первичного рака яичников по данным клинических исследований паклитаксела // Онкогинекология. ― 2012. ― №3. ― С. 22-23
3. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы // Журн. акуш. и женских бол. ― 2001. ― Т. XLX, №1. ― С. 27-33.
4. Hartl C.A., Bertschi A., Puerto R.B., et al. Combination therapy targeting both innate and adaptive immunity improves survival in a pre-clinical model of ovarian cancer // J. Immunother Cancer. ― 2019. ― Vol. 7, №1. ― P. 199. doi: 10.1186/s40425-019-0654-5.
5. Thigpen J.T. Recent progress and new approaches in the management of celomic epithelial carcinoma of the ovary. The GOG experience. Int. Conf. on Ovarian Cancer (June 22–24, 2000). The Second Ann. ― N.Y., 2000. ― P. 129-133.
6. Lawrie T.A., Winter-Roach B.A., Heus P., Kitchener H.C. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer // Cochrane Database Syst Rev. ― 2015. ― Vol. 2015, №12. ― P. CD004706. doi: 10.1002/14651858.CD004706.pub5.
7. Colombo N. On behalf of the ICON Collaborators. Randomized Trial of Paclitaxel (PTX) and Carboplatin (CBDCA) Versus a Control Arm of Carboplatin or CAP (Cyclophosphamide, Doxorubicin & Cisplatin): The Third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). Proc. ASCO 2000; 19:379a (abstract 1500).
8. du Bois A., Weber B., Pfisterer J. et al. Epirubicin/ Paclitaxel/Carboplatin (TEC) vs First–line Treatment of Ovarian Cancer FIGO Stages Iib–IV. Intergroup Phase III Trial. Proc. ASCO 2001; 20:805.
9. Neijt J.P. Treatment of advanced epithelial ovarian cancer, in Blackledge GRP, Jordan J.A., Shingleton H.M. (eds): Textbook of Gynecologic Oncology. London, WB Saunders. ― 1991. ― P. 176-190.
10. Горбунова В.А. Химиотерапия рака яичников. // Русский медицинский журнал. ― 2001. ― Т. 9, №22. ― С. 974.
11. Vasey P. On behalf of the Scottish Gynecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a Phase III Comparison of Paclitaxel–Carboplatin (PC) and Docetaxel– Carboplatin (DC) as First–line chemotherapy for stage Ic–IV Epithelial Ovarian Cancer. Proc. ASCO 2001; 20:804.
12. Engelholn S., Hovarth G. Reverse-schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advanced ovarian cancer: A phase I dose-randing study. 25th ESMO Congress. 13-17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. ― Ann. Oncol., October 2000, Vol. 11, suppl. 4, P. 81, abstr. 361o.
13. Сидоренко Ю.С. Экстракорпоральное инкубирование цитостатиков в естественных средах организма. Новые методы эффективной и щадящей химиотерапии рака // Сибирский онкологический журнал. ― 2004. ― №2-3. ― С. 35-39.
14. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. ― Ростов-на Дону: изд. РГМУ, 2002. ― 304 с.
15. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. ― 2001. ― Т. 3, №2. ― С. 51-55.
16. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. ― М., 2005. ― С. 245-267.