© А.Р. Савинова, И.Г. Гатауллин, 2020
УДК 618.11-007.6-07
А.Р. Савинова1, И.Г. Гатауллин2
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
Савинова Айгуль Рафисовна ― врач-онколог онкологического отделения №10 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-950-313-99-99, e-mail: aigulkazan@mail.ru, ORCID: 0000-0001-7048-4125
Реферат
Цель ― разработать и внедрить в клиническую практику компьютерную программу для диагностики доклинической манифестации рецидива рака яичников, после первичной циторедуктивной операции и химиотерапии платиновыми препаратами в качестве терапии первой линии, путем вычисления индекса индивидуального риска рецидива рака яичников.
Материал и методы. На основании ранее разработанного и запатентованного алгоритма оценки индивидуального риска рецидивирования рака яичников была разработана программа для ЭВМ со следующими характеристиками: тип реализующей ЭВМ ― IBM PC совместимый персональный компьютер, язык программирования ― С# или С Sharp, вид и версия операционной системы Microsoft Windows XP/Vista/7/8/10, требование к оборудованию ― процессор 1ГГЦ ОЗУ 512 Мб, требуется поддержка Net Framework 3.5; объем программы для ЭВМ ― 76,3 Кб. В качестве исходных параметров задаются индивидуальные показатели: стадия заболевания, степень дифференцировки опухоли, гистотип, наличие или отсутствие остаточной опухоли на УЗИ после лечения, значение уровня онкомаркера СА-125 до начала лечения, значение уровня онкомаркера НЕ-4 после лечения. На основании указанных характеристик программа рассчитывает индивидуальный риск рецидивирования рака яичников у пациента.
Результаты исследования. В статье приведены некоторые примеры применения данной программы у пациентов после завершения комбинированной терапии первой линии и результаты диспансерного наблюдения за данными пациентами.
Заключение. Интегрирование программы для ЭВМ «Алгоритм индекса оценки риска рецидивирования рака яичников» в план динамического наблюдения пациентов после окончания терапии первой линии позволит корректировать план динамического наблюдения и своевременно предпринимать лечебно-профилактические меры против рецидива рака яичников.
Ключевые слова: программа для оценки риска, рак яичников, рецидив рака яичников.
Введение
Рак яичников занимает седьмое место среди восемнадцати самых распространенных онкопатологий в мире. При этом в структуре смертности рак яичников занимает лидирующие позиции: первое место среди смертности от онкогинекологических заболеваний и пятое место среди смертности женского населения по причине онкопатологии [1, 2]. Одной из главных причин высокой смертности при раке яичников являются диагностика первичного заболевания на запущенных стадиях и высокий риск рецидивирования. По данным некоторых исследователей при раке яичников после рецидивов в течение трех лет умирают все больные [3, 4].
Раннее выявление рецидивов дает возможность проведения вторичных циторедуктивных операций в сочетании с различными схемами химиотерапии, что, по данным некоторых авторов, увеличивает выживаемость пациентов до 47% [5].
С учетом вышесказанного на базе ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» в 2016 году, на основании исследования данных 1484 больных с диагнозом «рак яичников» из базы «Канцер-регистра» Республики Татарстан, был разработан и введен в клиническую практику «Алгоритм оценки индивидуального риска рецидивирования рака яичников (ИРРРЯ)» [6, 7].
Все же, формула и таблица, указанные в алгоритме, громоздкие и затруднительны для использования в ежедневной деятельности практикующего врача-онколога, в связи с чем была поставлена цель разработать и внедрить в клиническую практику компьютерную программу для диагностики доклинической манифестации рецидива рака яичников, после применения первичной циторедуктивной операции и химиотерапии платиновыми препаратами в качестве терапии первой линии, путем вычисления индекса индивидуального риска рецидива рака яичников.
Материал и методы
Алгоритм ИРРРЯ, разработанный на базе нашего учреждения, является результатом статистического анализа методом логистической регрессии (SPSS 16.0). В окончательный шаг анализ были включены 6 переменных: стадия, степень дифференцировки, гистотип, УЗИ после химиотерапии, уровни СА-125 до начала терапии и НЕ-4 после окончания ХТ первой линии. В результате процент точной классификации окончательной модели составил 82,2%, а значение коэффициента «B» были использованы для вычисления индекса риска рецидивирования рака яичников (табл. 1).
Индекс ИРРРЯ был рассчитана по формуле (логистическая функция):
(1),
где переменная z является мерой полного вклада всех независимых переменных, используемых в модели и известна как logit.
(2)
В нашей модели, после расчета кумулятивного риска всех независимых факторов (табл. 1), осталось только интегрировать значения в формулу (1) для окончательного расчета индекса ИРРРЯ.
Таблица 1. Алгоритм оценки индивидуального риска рецидива рака яичников
|
Шаги вычислений |
Параметр |
Вычисление шкалы ИРРРЯ |
|
A |
Стартовый балл |
– 3,346 |
|
B |
Стадия IA IB IC IIA IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVB |
0 0,621 0,930 1,005 1,200 1, 238 1,412 1,503 1,605 1,637 |
|
C |
Гистотип Редкие опухоли Муцинозный Недифференцированный Светлоклеточный Серозный Эндометриоидный |
0,41 0,5215 0,79 0,351 0,86 0 |
|
D |
Степень дифференцировки G1 G2 G3 |
0 0,583 1,342 |
|
E |
УЗИ Есть резидуальная ткань Нет резидуальной ткани |
2,5 0 |
|
H |
CA 125до ≥ 200 Ед/мл < 200 Ед/мл |
1,207 0 |
|
F |
HE 4после > 35 Пмоль/л/л ≤ 35 Пмоль/л/л |
1,0479 0 |
|
J |
Расчет общего балла |
Сумма баллов A-J |
|
H |
ИРРРЯ=1/1+exp (-Общий балл А-J) |
|
Для определения диагностических характеристик модели мы провели ROC анализ (рис. 1). Площадь под кривой (AUC) составила 0,761 (95% CI: 0,733 – 0,789). Значения ИРРРЯ распределились от минимального 0,0764 до максимального 0,996.
При анализе таблицы координат мы выделили 3 промежутка значений, соответствующих низкому (0 – 0,39), умеренному (0,40 – 0,85) и высокому (0,86 – 1,0) риску рецидивирования.
Рис. 1. ROC-анализ диагностических характеристик индекса ИРРРЯ в прогнозировании рецидива рака яичников
С целью практического применения в ежедневной работе практикующего врача-онколога указанная формула и данные из таблицы 1, а также промежутки значений низкого, умеренного и высокого риска рецидивирования были интегрированы в программу для ЭВМ (табл. 2).
Таблица 2. Базовые характеристики программы для ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ»
|
Характеристика |
Описание |
|
Тип реализующей ЭВМ Язык программирования Вид и версия операционной системы Требование к оборудованию Требуется поддержка Объем программы для ЭВМ |
IBM PC ― совместимый персональный компьютер С# или С Sharp Microsoft Windows XP/Vista/7/8/10
Процессор 1ГГЦ ОЗУ 512 Мб Net Framework 3.5 76,3 Кб |
В качестве исходных параметров задаются индивидуальные показатели: стадия заболевания по FIGO (International Federation of Obstetrics and Gynecology) (рис. 2А), степень дифференцировки опухоли (рис. 2Б), гистотип (рис. 2В), наличие или отсутствие остаточной опухоли на УЗИ после лечения (рис. 2Г), значение уровня онкомаркера СА-125 до начала лечения (рис. 2Д), значение уровня онкомаркера НЕ-4 после лечения (рис. 2Е).
Рис. 2А-Е. Пошаговый процесс ввода факторов риска в программу для ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ»
Разработанная программа для ЭВМ «ИРРРЯ» позволила дать индивидуальную оценку риска рецидивирования рака яичников у пациентов после завершения комбинированной терапии первой линии. Рассмотрим пример ретроспективного применения программы у 3 пациентов с диагнозом «рак яичников» из базы «Канцер-регистра» Республики Татарстан.Результаты
Пациентка Р., 45 лет, поступила в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» 25.01.2017 г. Диагноз: Рак яичников Т1аN0M0. IA клиническая стадия. Послеоперационные уровни СА-125 ― 34 Ед/мл, HE-4 до начала лечения ― 28 Пмоль/л. Результат патогистологического исследования: серозная папиллярная аденокарцинома, в большом сальнике и матке ракового роста нет. Были проведены радикальная циторедуктивная операция и химиотерапия платиновыми препаратами. После завершения химиотерапии первой линии СА-125 составил 12 Ед/мл, HE-4 ― 19 Пмоль/л. Результат послеоперационного УЗИ малого таза: культя влагалища без особенностей. Признаков ракового роста не обнаружено.
Индивидуальный риск пациента был вычислен в программе для ЭВМ (рис. 3) и составил 0,0768 (очень низкий). Пациент находится под диспансерным наблюдением и до 30 августа 2020 г. не были зарегистрированы признаки прогрессирования заболевания.
Рис. 3. Пример расчета индивидуального риска рецидивирования рака яичников после завершения комбинированной терапии первой линии, на программе ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ» (Пациентка Р., 45 лет)
Пациентка М., 39 лет, поступила в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» 13.07.2015 г. Диагноз: Рак яичников T1сN0M0, стадия IС. Дооперационные уровни СА-125 составили 235 Ед/мл, после завершения адъювантной химиотерапии первой линии ― 18 Ед/мл. Дооперационные уровни HE-4 составили 16 Пмоль/л, после химиотерапии ― 29 Пмоль/л. Результат гистологического исследования: недифференцированная опухоль яичников, средней степени дифференцировки, без признаков роста в матке или большом сальнике. Заключение послеоперационного ультразвукового исследования органов малого таза: признаков резидуальной ткани не обнаружено.
Расчет индивидуального риска рецидивирования у данного пациента при помощи программы ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ» приведен на рисунке 4.
Рис. 4. Пример расчета индивидуального риска рецидивирования рака яичников после завершения комбинированной терапии первой линии, на программе ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ» (Пациентка М., 39 лет)
10 марта 2018 г. пациентка поступила в отделение онкогинекологии ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» с рецидивом рака яичников, диссеминацией в брюшной полости, метастазами в селезенке. Проведено 8 курсов химиотерапии и вторичная циторедуктивная операция. До настоящего момента пациентка находится под динамическим наблюдением.
Пациентка В., 53 лет, поступила в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» 23.05.2011 г. Диагноз: Рак яичников T1сN0M0, стадия IС, с уровнем СА-125 до лечения ― 126 Ед/мл, после ХТ первой линии ― 29 Ед/мл, с уровнем HE-4 ― 258 Пмоль/л до и 42 Пмоль/л после завершения лечения, морфологически ― серозная аденокарцинома высокой степени дифференцировки, с наличием резидуальной ткани на УЗИ после лечения. Результат расчета индивидуального риска для данного пациента приведен на рисунке 5.
Рис. 5. Пример расчета индивидуального риска рецидивирования рака яичников после завершения комбинированной терапии первой линии, на программе ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ» (Пациентка В., 53 лет)
4 февраля 2013 года пациентка поступила в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» с прогрессированием заболевания в виде: метастатического плеврита слева, диссеминацией в брюшной полости.
Обсуждение
В настоящее время, после завершения комбинированной терапии первой линии, все пациенты с диагнозом «рак яичников» находятся под динамическим наблюдением, включающим обследование каждые три месяца в течение первых двух лет, раз в четыре месяца в течение третьего года, и один раз в шесть месяцев в течение четвертого, пятого годов и далее до прогрессирования заболевания. План обследования включает: определение уровня онкомаркера СА-125, инструментальное обследование (ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию (КТ), позитронно-эмиссионную компьютерную томографию (ПЭТ/КТ), маммографию и сцинтиграфию (по показаниям). Подобный алгоритм действий, без стратификации пациентов относительно риска развития рака яичников, не только неэффективен в плане своевременной диагностики рецидивов, но и лишает возможности индивидуализировать лечение рака яичников в зависимости от первичных характеристик опухоли, что приводит к неоправданным экономическим затратам со стороны государства.
Внедрение автоматизированной программы для ЭВМ на уровне онкологических кабинетов первичного звена поможет корректировать план диспансерного наблюдения и сделать его более целенаправленным.
Заключение
Заявленный способ оценки риска рецидивирования рака яичников у пациентов после окончания комбинированной терапии первой линии может быть использован в повседневной практике первичных онкологических кабинетов, онкологических диспансеров, специализированных центров и др. Программа для ЭВМ «Алгоритм ИРРРЯ» позволяет оценить риск рецидивирования рака яичников у пациентов более комплексно, при помощи многоуровневого анализа всех прогностических маркеров риска и их возможных взаимодействий.
Литература
1. Kensler T.W. Transforming cancer prevention through precision medicine and immune-oncology / T.W. Kensler, A. Spira, J.E. Garber et al. // Cancer Prev Res (Phila). ― 2016. ― 9 (1). ― P. 2-10.
2. Winham S.J. Investigation of exomic variants associated with overall survival in ovarian cancer / S.J. Winham, A. Pirie, Y.A. Chen et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. ― 2016. ― Vol. 1 ― Epub ahead of print.
3. Винокуров В.Л. Рак шейки матки, тела матки и яичников: итоги и перспективы в ЦНИИРРИ Минздрава РФ // Вопросы онкологии. ― 2003. ― №9. ― С. 656-663.
4. Holschneider C.H. Ovarian cancer: epidemiology, biology, and prognostic factors / C.H. Holschneider, J.S. Berek // Seminars in Surgical Oncology. ― 2000. ― 19 (1). ― P. 3-10.
5. Poskus E., Cytoreductive surgery and HIPEC in the Baltic States: an international scientific workshop with live surgery / E. Poskus, K. Strupas, V. Guschin, P.H. Sugarbaker // Viszeralmedizin. ― 2014. ― 30. ― P. 353-359.
6. Савинова А.Р. Алгоритм оценки индивидуального риска рецидивирования рака яичников / А.Р. Савинова, И.Г. Гатауллин // Наука и инновации в медицине. ― 2019. ― 4 (3) ― С. 65-68.
7. Савинова А.Р. Способ оценки риска рецидивирования рака яичников / А.Р. Савинова, И.Г. Гатауллин, Р.Р. Шакиров // Патент Российской Федерации №2658047 от 19.06.2018 г. ФГБУ ФИПС. ― Бюл. №17. ― С. 1-28.