МЕЛАНОМА ВУЛЬВЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК 618.16-006.81

Ш.Х. Ганцев2, К.В. Меньшиков1,2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Меньшиков Константин Викторович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Реферат. Меланома одна из самых злокачественных опухолей. Частая локализация меланомы ― кожа, но слизистые других органов также могут быть поражены этой опухолью. В свою очередь злокачественные новообразования вульвы достаточно редко встречаются, на их долю приходится менее 1% злокачественных новообразований у женщин. Первичная меланома вульвы представляет собой важную подгруппу злокачественных новообразований с различиями в плане биологии. Молекулярно-генетические особенности меланомы вульвы отличаются по мутационным характеристикам от меланом слизистой оболочки и кожи. По мнению некоторых авторов, меланому вульвы следует рассматривать как отдельную нозологическую единицу. Это возможно позволит разработать подходы к ранней диагностики и адекватному лечению, что в свою очередь улучшит отдаленные результаты данной категории больных.

Ключевые слова: меланома вульвы, хирургическое лечение, вульвэктомия, пахово-бедренная лимфаденэктомия, сторожевой лимфатический узел.

Введение

Меланома одна из самых злокачественных опухолей человека. Наиболее частая локализация меланомы ― кожа, но слизистые других органов также могут быть поражены этой опухолью. В свою очередь злокачественные новообразования вульвы достаточно редко встречаются, на их долю приходится менее 1% злокачественных новообразований среди женщин. Первичная меланома вульвы представляет собой важную подгруппу злокачественных новообразований со значительными различиями в плане биологии. Молекулярно-генетические особенности меланомы вульвы отличаются по мутационным характеристикам от меланом слизистой оболочки и кожи. По мнению некоторых авторов, меланому вульвы следует рассматривать как отдельную нозологическую единицу. Одно из самых крупных исследований, посвященных меланоме женских половых органов, проведено в США. Включено 1910 женщин с диагнозом инвазивной меланомы вульвы и влагалища. В исследовании проведен глубокий анализ клинического течения меланомы вульвы, ближайшие и отдаленные результаты лечения. В Российской Федерации крупные исследования, посвященные этой локализации, не описаны. По данным работ некоторых авторов описаны результаты лечения небольших групп пациентов с меланомой вульвы.

Цель исследования ― обобщение данных об эпидемиологии меланомы вульвы, аспектах лечения данной патологии и оценка прогностических факторов.

Материал и методы

Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности хирургического лечения меланомы вульвы, адьювантной терапии, 33 из которых были использованы для написания данного обзора.

Меланома одна из самых злокачественных опухолей у человека, развивающаяся из меланоцитов, пигментных клеток, продуцирующих меланин. Наиболее частая локализация меланомы ― кожа, но слизистые других органов также могут быть поражены этой опухолью. Распространенность меланомы в Российской Федерации составляет 66,9 на 100 000 населения в 2019 году, тогда как данный показатель в 2009 году ― 44,5. Всего в 2019 году выявлено 10 609 пациентов с диагнозом меланома, летальность составила 3,6%. Индекс накопления в 2019 году составил 9,3 [1].

В свою очередь злокачественные новообразования вульвы достаточно редко встречаются, на их долю приходится менее 1% злокачественных новообразований среди женщин. Они составляют 3-5% злокачественных новообразований женских половых путей и, по оценкам, составляет 1-2 случая на 100 000 женщин в год [2]. Наиболее частым гистологическим типом является плоскоклеточная карцинома, составляющая более чем 90% случаев рака этого органа, за которой следует меланома (5-6%). Саркома, базально-клеточный рак и болезнь Педжета вульвы составляют менее 2% случаев [2, 3]. По локализации опухоли, наиболее часто поражаются большие половые губы (52%), за ними следуют малые половые губы (18%), клитор (10-15%) и бартолиновые железы (1-3%) [3, 4].

Несмотря на редкость, меланома вульвы является вторым наиболее распространенным гистологическим типом новообразований женских наружных половых органов, составляющим 7-10% всех злокачественных опухолей вульвы.

Первичная меланома вульвы представляет собой важную подгруппу злокачественных новообразований со значительными различиями в плане биологии и лечения по сравнению с более распространенной и хорошо описанной плоскоклеточной карциномой [5]. Существуют важные различия с точки зрения анатомических особенностей данной зоны и хирургического подхода по сравнению с другими локализациями меланомы [6-9].

Традиционно меланома вульвы рассматривалась как меланома слизистой оболочки, но в последнее время с учетом результатов полученных при исследовании молекулярных особенностей этой опухоли данный факт поставлен под сомнение. Молекулярно-генетические особенности меланомы вульвы отличаются по мутационным характеристикам от меланом слизистой оболочки и кожи. По мнению некоторых авторов, меланому вульвы следует рассматривать как отдельную нозологическую единицу [10-12].

По морфологической форме выделяют следующие виды опухоли: лентигинозные (27-57%), узловые (22-28%), неклассифицированные (12-16%) и поверхностно распространяющиеся (4-56%) [13].

Литературные данные по меланоме вульвы в настоящее время скудны, в отличие от плоскоклеточного рака данной локализации. На сегодняшний день опубликованы результаты только одного проспективного исследования, где проанализировано течение заболевания и результаты хирургического лечения 71 пациентки, перенесшей либо гемиовульвэктомию, либо вульвэктомию [14]. Результаты проведенного исследования демонстрируют, что прогноз и выживаемость при меланоме с поражением женских наружных половых органов значительно хуже по сравнению с меланомой кожи [15-19].

Одно из самых крупных исследований, посвященных меланоме женских половых органов, проведено в США. Включено 1910 женщин с диагнозом инвазивной меланомы вульвы и влагалища, исключались пациентки с меланомой in situ. В статистические анализ вошли следующие данные: возраст пациенток на момент постановки диагноза, год постановки диагноза, этническая принадлежность, стадия заболевания, локализация меланомы (большие и малые половые губы, клитор, задняя спайка), гистологическое заключение и объем первичной операции и лимфаденэктомии. Исследовались данные о выживаемости в зависимости от заболевания и времени от постановки диагноза до последнего наблюдения или смерти. Включенные в исследование пациентки составляли 1,0% всех злокачественных меланом у женщин, 5,3% всех злокачественных новообразований вульвы и 5,5% всех злокачественных новообразований влагалища. По стадиям пациентки распределились следующим образом: I стадия ― 34,9%, II стадия ― 34,4%, III стадия ― 24,0%, IV стадия ― 6,8%. Стадирование проводилось по AJCC 6 и 7 пересмотра. Достаточно интересные сведения приведены по среднему размеру первичной опухоли, который составил 31,1±44,1 мм для меланомы вульвы. По толщине опухоли по Бреслоу 31,6% имели ультратонкие меланомы, определяемые как опухоль менее 1 мм, 30,8% имели толщину Бреслоу > 4 мм. По гистологическому типу распределение представлено на рисунке 1.

Рис. 1. Гистологические типы меланомы женских половых органов [20]

Медиана общей выживаемости составила 53 месяца (95% доверительный интервал); медиана выживаемости, обусловленной основным заболеванием, составила 99 месяцев (95% доверительный интервал) [20].

Таким образом, меланомы вульвы и влагалища представляют собой редкие злокачественные новообразования женских половых органов [18]. Современные данные и подходы к лечению основаны на небольших ретроспективных исследованиях и результатах по меланоме кожи [6, 15, 18]. В приведенном выше исследовании использовался реестр SEER-18, представляющий 27,8% населения США [21]. Более полного исследования, посвященного данной проблеме, в литературе не встречается.

К прогностическим факторам при меланоме вульвы относят следующие: гистологические типы, толщина опухоли по Бреслоу и наличие метастазов в регионарные лимфоузлы. В исследовании GOG-73, где проспективно наблюдалась 71 женщина с меланомой вульвы, система стадирования AJCC была основным предиктором прогноза [14]. Общая выживаемость пациенток в зависимости от стадии представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от стадии по AJCC по методу Kaplan ― Meier [20]

Однако в исследовании по реестру SEER-18 статус лимфатических узлов был наиболее важным независимым предиктором выживаемости по многомерной модели Cox [20]. Данные представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Общая выживаемость в зависимости от поражения лимфатических узлов по методу Kaplan ― Meier [20]

Хирургическое лечение основной метод для резектабельных случаев меланомы вульвы [6, 8, 9]. Обычно рекомендуется край резекции 0,5-1,0 см для меланомы in situ, 1 см для инвазивной меланомы с толщиной по Бреслоу ≤ 1 мм, 1-2 см для толщины Бреслоу 1,01-2 мм и 2 см для толщины Бреслоу ≥ 2,01 мм [6, 8, 9]. При локализации опухоли на коже туловища и конечностей это вполне осуществимо, в свою очередь при меланоме вульвы подобный объем хирургического лечения связан с дефицитом тканей для пластического компонента, функциональными расстройствами и половой дисфункцией. Стратегия хирургии меланомы в настоящее время имеет отчетливый тренд к экономным, органосохраняющим резекциям, хотя в прошлом предпринимались попытки сверхрадикальных операций, которые не привели к улучшению результатов [14-17]. По результатам исследования SEER-18, расширение объема хирургического лечения не привело к улучшению общей выживаемости. Данные представлены на рисунке 4 [20]. При толщине опухоли более 1 мм Бреслоу необходимо оценивать такие предиктивные факторы, как митотический индекс, и биопсия сторожевого узла должна проводиться пациенткам, имеющим этот фактор риска. Следовательно, радикальная вульвэктомия с двусторонней лимфаденэктомией становится сомнительным и устаревшим подходом к лечению.

Рис. 4. Общая выживаемость в зависимости от объема хирургического лечения по методу Kaplan ― Meier [20]

В качестве адьювантной терапии в исследованиях EORTC 18071, Checkmate-238 и Keynote-054 продемонстрировано улучшение выживаемости после хирургического лечения меланомы III стадии на фоне терапии ингибиторами контрольных точек. Поэтому ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб недавно были одобрены для адъювантного лечения [22-24]. Приведенные данные подчеркивают необходимость правильного и достоверного стадирования, проведение биопсии сторожевого лимфатического узла при толщине опухоли > 1 мм по Бреслоу. Выполнение лимфаденэктомий при наличии метастаза в сторожевом лимфоузле не улучшило отдаленных результатов. Эти данные получены в исследовании MSLT-II [25]. В исследование MSLT-II включались меланомы слизистой оболочки и вульвовагинальной области, но результаты не были отдельно проанализированы [25]. Однако данные мета-анализа нескольких рандомизированных клинических исследований анти CTLA-4 терапии и анти PD-L1 продемонстрировали увеличение общей выживаемости, хотя и в меньшей степени в сравнении с меланомой кожи [26-29].

В Российской Федерации подобные исследования схожие по количеству пациентов не проводились. По данным публикуемых статистических отчетов меланома вульвы в отдельную локализацию не выделяется. В отчетах используются либо «С43» что соответствует «злокачественная меланома кожи», либо «С51» ― «злокачественные новообразования вульвы» соответственно. Истинные показатели распространенности, заболеваемости меланомой вульвы оценить трудно.

По материалам РОНЦ им. Блохина Н.Н. в работе Е.В. Коржевской и соавт. проанализированы 40 случаев меланомы вульвы, пролеченые в период с января 1980 г. по декабрь 2010 г. Основная группа больных находилась в возрасте от 40 до 59 лет (22 пациентки). Были определены следующие гистологические подтипы меланомы вульвы: узловая — 11 (27,5%) наблюдений, поверхностно распространяющаяся — 6 (15%), меланома типа злокачественного лентиго — 2 (5%); в 21 (52,5%) случае гистологический подтип меланомы не установлен. Толщина опухоли по Бреслоу определена в 34 (85%) наблюдениях: < 1 мм — у 7 (20,6%), 1,01-2,0 — у 1 (2,9%), 2,01-4 — у 6 (17,6%), > 4 мм — у 20 (58,9%) пациенток. Уровень инвазии меланомы по Кларку установлен в 18 (45%) случаях: I — у 1, II — у 3, III — у 5, IV — у 7, V — у 2 больных. Данные об объемах хирургического лечения, адьювантной терапии и выживаемости не исследовались [30].

В работе К.В. Сафроновой и соавт. проведен анализ лечения меланомы женских половых органов. За период с 1978 по 2019 гг. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова зарегистрировано 22 случая меланом нижнего женского полового тракта, из них 9 ― c меланомой вульвы. В группе меланом вульвы средний возраст пациенток был 56,7 лет (от 36 до 81 года). По стадиям пациентки распределились следующим образом: стадия IA ― 2 случая, IB ― 2, IIC ― 1, III ― 3, IV ― 1. Хирургическое лечение выполнено 8 пациенткам. В работе прослежены отдаленные результаты лечения данной группы больных. Медиана наблюдения составила 23,75 (12-48) мес. Четверо пациенток живы без признаков рецидива заболевания, 4 умерли (через 12, 23, 24 и 24 мес.) [31].

По данным РНИИО, опубликованным в 2006 году, за 15 лет (1990-2004 гг.) меланомы вульвы имели место у 10 больных, что составило 3,9% от всех злокачественных опухолей вульвы. У девяти пациенток на момент хирургического лечения имелись сателлитные метастазы. Морфологически меланома имела строение эпителиоидноклеточной с наличием меланина, уровень инвазии по Кларку был III–IV. В одном наблюдении была беспигментная меланома. В пахово-бедренных лимфатических узлах метастазов не было выявлено ни в одном случае. Общая выживаемость больных в данном наблюдении составляла от 2 до 7 лет [32, 33].

Таким образом, результатов систематизированных и широких исследований пациенток с данной локализацией в Российской Федерации не опубликовано. Имеют место работы посвященные изучению особенностей клинического течения, морфологических вариантов меланомы вульвы на ограниченном количестве пациентов.

Заключение

Меланома одна из самых злокачественных опухолей у человека, в свою очередь меланома вульвы ― редко встречающаяся опухоль. Самое крупное исследование, посвященное этой проблеме, проведено в США, включало 1910 женщин с диагнозом инвазивной меланомы вульвы и влагалища. В этом исследовании проведена оценка эффективности методов хирургического лечения, распределение по стадиям, морфологическим типам. Оценена как общая выживаемость, так и выживаемость обусловленная основным заболеванием. Результаты этого исследования, а также других исследований с меньшим количеством пациенток, свидетельствуют об явных отличиях как в клиническом течении, так и в предикторах прогноза при меланоме вульвы. Молекулярно-генетические особенности меланомы вульвы отличаются по мутационным характеристикам от меланом слизистой оболочки и кожи. По мнению некоторых авторов, меланому вульвы следует рассматривать как отдельную нозологическую единицу.

В Российской Федерации столь крупных исследований не проводилось. В опубликованных работах рассматривается опыт отдельных учреждений с числом наблюдений до 40. В настоящее время нет четкой системы регистрации пациенток с меланомой вульвы, в публикуемых статистических отчетах эта локализация не выделяется в отдельную группу.

Статистические данные по этой локализации не достоверны. Оценить такие показатели как распространенность, заболеваемость затруднительно.

Таким образом, необходимо выделять меланому вульвы в отдельную нозологическую единицу, имеющую свои особенности как клинического течения заболевания, так подходов к лечению.

Информация о спонсорстве: данная работа не спонсировалась.

Информация о конфликте интересов: конфликт интересов отсутствует.

Литература

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с.
  2. Sturgeon S.R., Brinton L.A., Devesa S.S., Kurman R.J. In situ and invasive vulvar cancer incidence trends // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. — 166. — P. 1482-5.
  3. Chhabra S., Bhavani M., Deshpande A. Trends of vulvar cancer // J. Obstet. Gynaecol. — 2014. — 34. — P. 165-8.
  4. Stroup A.M., Harlan L.C., Trimble E.L. Demographic, clinical, and treatment trends among women diagnosed with vulvar cancer in the United States // Gynecol. Oncol. — 2008. — 108. — P. 577-83.
  5. Koh W.-J., Greer B.E., Abu-Rustum N.R., et al. Vulvar cancer, version 1.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology // J. Natl. Compr Cancer Netw. — 2017. — 15. — P. 92-120.
  6. Coit D.G., Thompson J.A., Algazi A., et al. NCCN guidelines insights: melanoma, version 3.2016 // J. Natl. Compr. Cancer Netw. — 2016. — 14. — P. 945-58.
  7. Wong S.L., Faries M.B., Kennedy E.B., et al. Sentinel lymph node biopsy and management of regional lymph nodes in melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology clinical practice guideline update // J. Clin. Oncol. — 2018. — 36. — P. 399-413.
  8. Dummer R., Hauschild A., Lindenblatt N., et al. Cutaneous melanoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. — 2015. — 26. — P. 126-32.
  9. AWMF. S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, V 3.1. AWMF; 2018. https ://www.awmf.org. Accessed 23 Oct 2019.
  10. Hou J.Y., Baptiste C., Hombalegowda R.B., et al. Vulvar and vaginal melanoma: a unique subclass of mucosal melanoma based on a comprehensive molecular analysis of 51 cases compared with 2253 cases of nongynecologic melanoma // Cancer. — 2017. — 123. — P. 1333-44.
  11. Saglam O., Messina J., Naqvi S.M.H., et al. Female genitourinary tract melanoma: mutation analysis with clinicopathologic correlation; a single-institution experience // Melanoma Res. — 2018. — 28. — P. 586-91.
  12. Rouzbahman M., Kamel-Reid S., Al Habeeb A., et al. Malignant melanoma of vulva and vagina // J. Low Genit Tract Dis. — 2015. — 19. — P. 350-3.
  13. Trone J.C., Guy J.B., Mery B., et al. Melanomas of the female genital tract: state of the art // Bull Cancer. — 2014. — 101. — P. 102-6.
  14. Phillips G.L., Bundy B.N., Okagaki T., et al. Malignant melanoma of the vulva treated by radical hemivulvectomy: a prospective study of the gynecologic oncology group // Cancer. — 1994. — 73. — P. 2626-32.
  15. Trimble E.L., Lewis J.L., Williams L.L., et al. Management of vulvar melanoma // Gynecol Oncol. — 1992. — 45. — P. 254-8.
  16. Verschraegen C.F., Benjapibal M., Supakarapongkul W., et al. Vulvar melanoma at the M. D. Anderson Cancer Center: 25 years later // Int. J. Gynecol Cancer. — 2001. — 11. — P. 359-64.
  17. Räber G., Mempel V., Jackisch C., et al. Malignant melanoma of the vulva: report of 89 patients // Cancer. — 1996. — 78. — P. 2353-8.
  18. Pleunis N., Schuurman M.S., Van Rossum M.M., et al. Rare vulvar malignancies; incidence, treatment and survival in the Netherlands // Gynecol Oncol. — 2016. — 142. — P. 440-5.
  19. Sinasac S.E., Petrella T.M., Rouzbahman M., et al. Melanoma of the vulva and vagina: surgical management and outcomes based on a clinicopathologic review of 68 cases // J. Obstet Gynaecol Can. — 2019. — 41. — P. 762-71.
  20. Wohlmuth C., Wohlmuth Wieser I., May T., et al. Malignant Melanoma of the Vulva and Vagina: A US Population Based Study of 1863 Patients // American Journal of Clinical Dermatology. — 2020. — 21. — P. 285-295. https://doi.org/10.1007/s40257-019-00487-x.
  21. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program SEER*Stat Database: incidence — SEER 18 Regs research data + Hurricane Katrina impacted Louisiana cases, Nov 2018 sub (1975–2016 varying) — linked to county attributes — total. https://seer.cance r.gov. Accessed 28 Jul 2019.
  22. Eggermont A.M.M., Chiarion-Sileni V., Grob J.-J., et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy // N. Engl. J. Med. — 2016. — 375. — P. 1845-55.
  23. Weber J., Mandala M., Del Vecchio M., et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma // N. Engl. J. Med. — 2017. — 377. — P. 1824-35.
  24. Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandala M., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma // N. Engl. J. Med. — 2018. — 378. — P. 1789-801.
  25. Faries M.B., Thompson J.F., Cochran A.J., et al. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma // N. Engl. J. Med. — 2017. — 376. — P. 2211-22.
  26. D’Angelo S.P., Larkin J., Sosman J.A., et al. Efficacy and safety of nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with mucosal melanoma: a pooled analysis // J. Clin. Oncol. — 2017. — 35. — P. 226-35.
  27. Volpe V.O., Klufas D.M., Hegde U. The new paradigm of systemic therapies for metastatic melanoma // J. Am. Acad Dermatol. — 2017. — 77. — P. 356-68.
  28. Wilson M.A., Schuchter L.M. Chemotherapy for melanoma // Cancer Treat Res. — 2016. — 167. — P. 209-29.
  29. Harting M.S., Kim K.B. Biochemotherapy in patients with advanced vulvovaginal mucosal melanoma // Melanoma Res. — 2004. — 14. — P. 517-20.
  30. Коржевская Е.В., Кузнецов В.В., Заспа О.А., Паяниди Ю.Г. Анализ клинико-морфологических параметров у больных с меланомой вульвы // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2011. — №2. — С. 45-48.
  31. Сафронова К.В., Артемьева А.С., Сидорук А.А., и др. Меланома нижнего женского полового тракта (вульвы, влагалища и шейки матки): обзор литературы и собственные наблюдения // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2019. — Т. 15, №3. — С. 44-53.
  32. Nerodo G., Sidorenko Yu., Nepomnyaschaya E. // 4th Word conference on melanoma. Sydney, Australia. Research. b. — 1997. — Vol. 7, Suppl. 1, — №448. — P. 129.
  33. Непомнящая Е.М. Меланомы внекожных локализаций // Естественные науки. — 2006. — №1. — С. 102-104.