BRCA-АССОЦИИРОВАННЫЙ РАК ЯИЧНИКОВ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК 618.11-006.699

К.В. Меньшиков1,2, Ш.И. Мусин1, А.В. Султанбаев1, И.А. Меньшикова2, А.Ф. Насретдинов1, Н.И. Султанбаева1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Меньшиков Константин Викторович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Реферат

Цель ― описание клинического случая лечения генерализованного рака яичников с редкой герминальной мутацией в гене BRCA1:NM_007294: exon18:с.С5161Т:р.Q1721X.

Материал и методы. В статье описан клинический случай пациентки страдающей генерализованным раком яичников, ассоциированным с редкой BRCA1 мутацией. Пациентка получает лечение в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» (г. Уфа). Методом ПЦР мутации в генах BRCA1 и BRCA2 не выявлено. С учетом возраста, платиночувствительности, секвенированием нового поколения NGS (опухолевый материал) было выявлено наличие редкой мутации в гене BRCA1. Оценка эффективности терапии проводится методом ПЭТ КТ и определением уровня онкомаркеров СА 125, НЕ 4.

Результаты. На протяжении 4-х лет контроль заболевания у пациентки с распространенным раком яичников. Пациентке проведено два блока химиотерапии (неоадьювантная и адьювантная), оперативное лечение в объеме интервальная циторедукция ― тотальная гистерэктомия, оментэктомия, тазовая парциальная перитонеумэктомия. По поводу рецидива заболевания через 16 месяцев проведен блок платиносодержащей химиотерапии с зарегистирированным полным ответом. С учетом наличия герминальной мутации в гене BRCA1 терапия персонифицирована, что позволило добиться полного ответа опухоли. В настоящее время проводится поддерживающая терапия PARP-ингибитором. Определен круг ближайших родственников пациентки, проведен забор биообразцов для проведения молекулярно-генетического тестирования на предмет наличия мутации в гене BRCA1. В случае выявления у родственников мутации планируется проведение регулярных медицинских осмотров с профилактической целью.

Заключение. Персонификация лечения наследственных форм рака позволяет улучшить результаты лечения в этой категории больных. Особую роль играют скрининговые мероприятия среди родственников, направленные на выявление злокачественных новообразований на самых ранних стадиях.

Ключевые слова: рак яичников, мутация BRCA1, BRCA2, химиотерапия, PARP-ингибиторы.

Введение

По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 225 500 новых случаев рака яичников (РЯ), и 140 200 женщин погибает от этой патологии. В Российской Федерации в 2019 году распространенность РЯ на 100 тыс. населения составила 78,7, что в сравнении с 2009 годом, когда этот показатель составлял 60,8, отмечен рост. Летальность в течение 2019 года ― 19,4%, в 2009 году летальность составила 26,4%. Этот показатель демонстрирует некоторые успехи в диагностике и лечении РЯ. Всего выявлено 12466 пациенток с РЯ, индекс накопления составил 9,3 [1]. Приведенные выше данные о распространенности, летальности свидетельствуют об актуальности проблемы диагностики и лечения РЯ.

Многие злокачественные опухоли, в том числе РЯ, имеют гетерогенную природу развития. В патогенезе развития злокачественной опухоли важную роль играют как генетические факторы, так и внешние канцерогены. В последние годы при РЯ особое внимание уделяют наследственным ракам, которым часто характерна ранняя манифестация и семейный характер рака.

Одним из значимых достижений молекулярно-генетических исследований наследственных форм РЯ явилось открытие генов BRCA1 (Breast Сancer Associated gene) и BRCA2, герминальные мутации которых обусловливают наследственное предрасположение к этим новообразованиям. При наличии BRCA-мутации имеется риск развития как второго рака молочной железы [2], так и РЯ [3]. У носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 имеется пожизненный риск развития рака яичников от 16 до 65%, тогда как в общей популяции этот показатель составляет 1,5% [4].

Ген BRCA1 расположен на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q21). Мутации гена наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и ассоциированы с развитием рака молочной железы (РМЖ). У носительниц мутаций BRCA1 риск развития РМЖ в течение жизни достигает 50-85%, РЯ — 15-45%. Ген BRCA2 расположен на длинном плече 13-й хромосомы (локус 13q12–13), с его мутациями связано до 20% случаев семейного РМЖ и РЯ [5, 6].

Частота выявления мутаций генов BRCA1/2 у больных РЯ в настоящее время по данным различных авторов составляет до 20%, хотя 30 лет назад не превышала 2-3% [7], что обусловлено определением методом секвенирования более широкого спектра мутаций. Не все случаи наследственного РЯ связаны с известными мутациями генов BRCA1/2, а исследование большого количества генов позволяет установить наследственный характер рака [6]. В настоящее время известно более 70 новых вариантов генов, которые связаны с повышенным риском развития таких опухолей, как РМЖ, так и РЯ, рак предстательной железы у мужчин. Но все же основная причина наследственных форм РЯ (95%) вызвана мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 (аутосомно-доминантный синдром наследственного РМЖ и РЯ) [8].

Средний кумулятивный риск развития РЯ к 70 летнему возрасту для носителей мутации в генах BRCA1 и BRCA2 составляет 39-40% и риск развития РМЖ 11-18%, что является достаточно значительным [9, 10]. Большой интерес представляет распределение и частота мутаций в регионах Российской Федерации. 

В международных и российских клинических рекомендациях (NCCN, ESMO, (ASCO-) SGO, АОР, RUSSCO) указана необходимость тестирования мутаций BRCA у всех женщин с РЯ на начальном этапе [11-13]. Данные о наличии BRCA мутации позволяют персонифицировать подход к лечению, и что не маловажно выявить среди родственников пациентки носителей мутации. Выявление носителей мутации позволяет организовать скрининговые мероприятия с целью выявления злокачественных новообразований на ранней стадии [14]. Медико-генетическое консультирование пациенток с патогенными мутациями, а также их кровных родственников дает возможность персонализировать лечение больных, проводить профилактику и раннюю диагностику наследственного РЯ.

Олапариб первый в своем классе PARP-ингибитор, является препаратом для персонализированной терапии с четко определенным биомаркером. Олапариб показан в терапии пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ, ассоциированным с мутациями в генах BRCA1/2. В исследованиях посвященных BRCA 1/2 ассоциированному РЯ олапариб в поддерживающей терапии продемонстрировал увеличение выживаемости без прогрессирования в общей популяции исследования [15, 16].

В нашем центре накоплен некоторый опыт в диагностике, лечении и профилактике наследственной формы РЯ. Приводим собственное наблюдение.

Клинический случай

Пациентка Л., 1983 года рождения (на момент установления диагноза возраст 34 года), обратилась Республиканский клинический онкологический диспансер (г. Уфа) с жалобами на нарастание слабости, увеличение объема живота, одышку при легкой нагрузке. Из анамнеза установлено, со стороны матери у 3-х родственниц в анамнезе РМЖ.

Больной себя считает с декабря 2016 года, когда стала отмечать вышеуказанные симптомы. Обратилась за медицинской помощью в январе 2017 года.

При обращении функциональный статус по ECOG 2 балла. Из значимых симптомов отмечено большое количество свободной жидкости в брюшной полости, правосторонний экссудативный плеврит, отеки нижних конечностей. В клинических анализах на момент обращения анемия ― гемоглобин 89 г/л, эритроциты 2,94х109/л. Других клинически значимых отклонений не отмечено. Уровень онкомаркеров от 25.01.2017 года: СА 125 ― 1931 Ед/мл., НЕ ― 4405,6 пмоль/л.

По данным КТ ОГК, ОБП, ОМТ от 25.01.2017 года: во всех отделах брюшины множество мелких очагов от 2 до 12 мм, неправильной формы, накапливаю контраст. Большой сальник тотально инфильтрирован толщиной до 55 мм, яичники до 47 мм с неровными контурами, неоднородной структуры. Правосторонний плеврит с очагами по плевре до 10 мм, незначительный гидроперикард.

Проведена диагностическая лапароскопия 01.02.2017 года: карциноматоз брюшины с поражением до 80%, конгломерат опухоли в малом тазу без дифференцировки органов, асцит до 8000 мл (эвакуирован). Диагноз верифицирован морфологически ― метастаз папиллярной аденокарциномы (биоптат опухоли). В асцитической жидкости цитологически выявлены клетки папиллярной аденокарциномы. В плевральной жидкости цитологически комплексы клеток аденокарциномы.

Установлен диагноз: Рак яичников ст. IVA (FIGO) T3CN0M1 гр. II. С 56.

С учетом распространенности заболевания, статуса пациентки, отсутствия технической возможности выполнения хирургического вмешательства в оптимальном объеме решено начать лечения с проведения платиносодержащей химиотерапии.

В период с 08.02.2017 года по 24.05.2017 года проведено 6 курсов НАПХТ в режиме: карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м2. На фоне проводимой противоопухолевой лекарственной терапии состояние пациентки значительно улучшилось. Функциональный статус по ECOG 1 балл. Сохранялась умеренно выраженная слабость. Анемия разрешилась, гемоглобин до 120 г/л. С химиотерапией отмечены следующие нежелательные явления: аллопеция; эпизоды нейтропении до III ст., которые купировались назначением препаратов из группы ГКСФ; явления периферической нейропатии I ст., которые не требовали дополнительной терапии.

При контрольном обследовании КТ ОГК, ОБП, ОМТ от 16.03.2017 года: свободной жидкости в брюшной полости нет. Большая часть очагов по брюшине не определяется. Большой сальник инфильтрирован, толщиной до 18 мм (ранее до 55 мм). Зарегистрирован частичный ответ. 17.03.2017 года отмечена положительная динамика в стабилизации уровней онкомаркеров ― СА 125 ―32 Ед/мл., НЕ ― 52,7 пмоль/л.

На фоне положительной динамики после химиотерапии 05.07.2017 года проведена интервальная циторедукция в объеме тотальная гистерэктомия, оментэктомия, тазовая парциальная перитонеумэктомия. Послеоперационный период без осложнений. По результатам морфологического исследования послеоперационной ткани констатирован лечебный патоморфоз IV ст.

В период с 17.07.2017 года по 20.09.2017 года проведено 4 курса адьювантной химиотерапии в режиме: карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м2.

Контрольное ПЭТ КТ от 16.11.2017 года: Состояние после экстирпации матки с придатками. Полный ответ. Уровень онкомаркеров СА 125 ― 9,3 Ед/мл., НЕ 4 ― 56,53 пмоль/л от 14.11.2017 года.

В последующем контрольные осмотры проводились каждые три месяца с использованием методов медицинской визуализации и определением уровня онкомаркеров СА 125, НЕ 4. В период наблюдения данных за рецидив и прогрессию заболевания отсутствовали. Безрецидивный интервал составил 16 месяцев.

С января 2019 года пациентка стала отмечать слабость, боли в нижних отделах живота. По данным ПЭТ КТ от 28.01.2019 года: отрицательная динамика ― метаболически активный карциноматоз брюшины (рис. 1). Асцит. Уровень онкомаркеров НЕ4 ― 1541 пмоль/л, СА 125 ― 3120 Ед/мл от 27.01.2019 года. Констатирован 1-й платиночувствительный рецидив заболевания.

Рис. 1. ПЭТ КТ. Рецидив заболевания. Множественные активные очаги по брюшине

Методом ПЦР мутации в генах BRCA1 и BRCA2 не выявлено. Но с учетом наследственного анамнеза, возраста пациентки и платиночувствительного заболевания проведено секвенирование нового поколения NGS (опухолевый материал). Выявлено наличие мутации: BRCA1:NM_007294: exon18:с.С5161Т:р.Q1721X.

В период с 29.01.2019 по 18.06.2019 в соответствии с клиническими рекомендациям проведено 6 курсов противорецидивной ПХТ в режиме: карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м2, бевацизумаб 7,5-15 мг/кг. В результате проведения 6 курсов противорецидивной химиотерапии достигнут полный ответ.

Уровень онкомаркеров СА 125 ― 19 Ед/мл, НЕ 4 ― 34 пмоль/л от 22.06.2019 года. На контрольном ПЭТ КТ активных очагов не выявлено (рис. 2).

Рис. 2. ПЭТ КТ. Полный метаболический ответ

С учетом выявленной мутации в гене BRCA1 с июня 2019 года по настоящее время пациентке проводится терапия PARP-ингибитором олапариб по 800 мг в сутки.

На фоне терапии олапарибом отмечены следующие нежелательные явления ― тошнота, эпизоды диареи. Степень нежелательных явлений не превышала II степени по NCI CTCAE v5.0. Нежелательные явления отмечались в первые два месяца терапии. Не потребовали коррекции дозы или отмены олапариба.

На контрольном обследовании в октябре 2020 года уровень СА 125 ― 21 Ед/мл, НЕ 4 ― 42 пмоль/л. По данным контрольного ПЭТ КТ метаболически активных очагов нет (рис. 3).

Рис. 3. ПЭТ КТ. Сохраняется полный метаболический ответ

В соответствии с рекомендациями [14] проведены скрининговые мероприятия у родственников пациентки. Осуществлен забор крови для молекулярно-генетического тестирования на предмет наличия мутации в гене BRCA1:NM_007294: exon18:с.С5161Т:р.Q1721X. При обнаружении мутации у здоровых носителей, им будет предложена программа скрининговых мероприятий направленных на ранее выявление злокачественных новообразований в зависимости от пола и возраста.

Заключение

Одним из этапов при обследовании пациентов с РЯ является медико-генетическое консультирование. Данный этап позволяет выявить признаки наследственной формы заболевания. Наличие отягощенной наследственности, ранний возраст манифестации заболевания, РЯ являются абсолютными показаниями к проведению молекулярно-генетического исследования мутаций в генах BRCA1/2. Отсутствие самых часто выявляющихся мутаций не должно останавливать в дальнейшем исследовании. Применение метода секвенирование нового поколения NGS позволяет выявить редкие мутации в генах BRCA1/2.

Выявление BRCA-ассоциированного рака яичников позволяет персонифицировать подход к лечению. Применение PARP-ингибиторов улучшает результаты как безрецидивной, так и общей выживаемости у этой группы пациенток.

Скрининговые мероприятия направленные на поиск носителей данной мутации у родственников пациентки в свою очередь могут улучшить выявляемость таких злокачественных новообразований, как РМЖ, РЯ, рак предстательной железы на ранних стадиях.

Информация о спонсорстве: данная работа не спонсировалась.

Информация о конфликте интересов: конфликт интересов отсутствует.

Литература

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва, 2020. — 239 с.
  2. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы / К.В. Сытенкова и др. // Современная онкология. — 2011. — №3. — С. 22-26.
  3. Акуленко Л.В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. — 2004. — №6. — С. 20-27.
  4. Максимов С.Я., Имянитов Е.Н., Гусейнов К.Д., Городнова Т.В. Клинические особенности BRCA-позитивного рака яичников // Сибирский онкологический журнал. — 2013. — №6 (60). — С. 14-19.
  5. Онкология / Под ред. Д. Касчиато. — М.: Практика, 2008. — 1039 с.
  6. Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насретдинов А.Ф. и др. Определение высокопенетрантных мутаций у больных раком молочной железы // Norvegian J. Develop. Intern. Sci. — 2020. — 42-2. — С. 56-59.
  7. Bewtra C., Watson P., Conwas T. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. — 1993. — Vol. 11. — I. 3. — Р. 180-187.
  8. Lalwani N., Prasad S.R., Vikram R. et al. Histologic, molecular, and cytogenetic features of ovarian cancers: implications for diagnosis and treatment // Radiographics. — 2011. — 31 (3). — P. 625-46.
  9. Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance // J. Clin. Oncol. — 2007. — 25 (11). — P. 1329-33.
  10. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum Genet. — 2003. — 72 (5). — P. 1117-30.
  11. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familian High Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version. 2. 2016 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network (NCCN) //NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. — 2016. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf .
  12. Иванцов А.О., Клещев М.А., Городнова Т.В., и др. Редкий случай первично-множественной опухоли у носительницы мутации в гене brca1: brca-ассоциированный рак яичников и карциноид легкого // Сибирский онкологический журнал. — 2018. — 17 (1). — С. 99-103. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-1-99-103.
  13. Kotsopoulos J., Rosen B., Fan I. et al. Ten-year survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA mutation status // Gynecol Oncol. — 2016. — 140. — P. 42-7.
  14. Султанбаев А.В., Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. В книге: Белые ночи 2020 // Тезисы VI Петербургского международного онкологического форума. — 2020. — С. 111.
  15. Ledermann J. et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer // N. Engl. J. Med. — 2012. — 366 (15). — P. 1382-1392.
  16. Ledermann J. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomized phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2014. — 15 (8). — P. 852-856.