К ВОПРОСУ О ДИАГНОСТИКЕ ГАСТРИНОМ – ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

УДК 616.33/.37-006-07

И.В. Терещенко

МЦ «Консилиум», г. Пермь

Терещенко Ирина Владимировна ― доктор медицинских наук, профессор, консультант-эндокринолог МЦ «Консилиум»

614010, г. Пермь, ул. Героев Хасана, д. 16, тел.: (342) 241-24-24, +7-964-192-11-20, e-mail: i_v_t@bk.ru

Реферат. За последнее время отмечено, что гастринома не всегда проявляется синдромом Золлингера ― Эллисона. Это может приводить к несвоевременной диагностике опухоли, а значит, к риску малигнизации.

Цель ― оценить встречаемость гастрином, проанализировать трудности диагностики и особенности клинических проявлений этой опухоли, иллюстрировать конкретными примерами из клинической практики. Иммуноферментным методом проверили уровень гастрина в крови (норма 13-115 пг/мл) у 100 пациентов, обратившихся в поликлинику. При выявлении гипергастринемии пациентам проводили углубленное обследование, топическую диагностику гастриномы. Превышение уровня гастрина в крови >115 пг/мл обнаружено в 33% случаев, из них в 5 случаях впервые выявлена гастринома. Уровень гастрина при гастриномах был стабильно высоким: 440-877 пг/мл. Синдром Золлингера ― Эллисона установлен у двух пациенток, у одной ― с основным диагнозом «сахарный диабет» оказалась злокачественная гастринома в терминальной стадии, еще в 3 случаях гастриномы протекали атипично.

Заключение. Проведенные наблюдения позволяют полагать, что гастринома не является редкой патологией, может не проявляться синдромом Золлингер ― Эллисона, иметь атипичную или даже стертую клиническую картину и распознаваться несвоевременно только после выявления гипергастринемии.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, гастринома, дифференциальный диагноз гастриномы, злокачественная гастринома, гастрин.

Гастринома ― нейроэндокринная опухоль (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), секретирующая гастрин. Гипергастринемия усиливает образование желудочного сока и особенно ― соляной кислоты, что приводит к развитию синдрома Золлингер ― Эллисона, проявляющегося постоянными болями в эпигастрии, независимо от приема пищи, образованием множественных не рубцующихся язв в желудке, двенадцатиперстной кишке (ДПК), тонком кишечнике, дисфункцией соседних органов пищеварительного тракта [1]. Как считали ранее, такая клиническая картина позволяет своевременно распознавать гастриному [2]. Однако за последнее время появились публикации о нередких случаях поздней диагностике таких опухолей [3]. По данным M.S. Cho и соавторов, в среднем проходит 8 лет с момента появления первых признаков этой НЭО до постановки правильного диагноза [4]. В 90% случаев выявляется уже злокачественная гастринома, чему способствует стойкая гипергастринемия, которая поэтапно через гиперплазию ― дисплазию приводит к малигнизации [5]. Именно поэтому гастриномы малигнизируются существенно чаще других НЭО.

Нередко несвоевременность диагностики, несмотря на классическую клиническую картину синдрома Золлингер ― Эллисона, объясняется тем, что на первый план выступают симптомы вторичного поражения панкреас: опоясывающие боли, стеаторея, тошнота и рвота, жидкий стул, метеоризм, похудание. Также может вторично возникать поражение толстого кишечника [6]. Затрудняет своевременность диагностики гастрином полиэтиологичность синдрома гипергастринемии. Особенно сложно дифференцировать гастриному с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) и с гастродуоденитом, ассоциированным с инфицированием H. Pylori, когда наблюдается тоже значительная гиперсекреция гастрина [7]. В последние годы установлено, что и нормальные G-клетки, и клетки гастриномы способны секретировать гастрин с разной молекулярной массой (гастрин G17 и гастрин G34) [6]. Крупномолекулярный гастрин биологически менее активен. Можно полагать, что если гастринома секретирует именно такой гастрин, то клиника может быть стертой. В последние годы сообщается о случаях гастрином без язвенного процесса в ЖКТ [6]. Определение уровня гастрина в крови теперь стало рутинным методом. T. Ito и соавторы указали, какое важное значение для диагностики гастрином имеет исследование уровня гастрина [8]. Пока в мире в клиническую практику не внедрено определение фракций гастрина по молекулярной массе. Точным методом диагностики гастрином (и других НЭО, за исключением инсулом) признана сцинтиграфия с меченым индием-111, однако методика для широкой практики остается недоступной. Гастриному относят к редкой патологии. Поэтому эпидемиологические исследования в мире пока не проведены.

Материал и методы исследования

Сплошным методом проверили уровень гастрина в крови у 100 пациентов, обратившихся в поликлинику, использовали иммуноферментный способ. За нормальные показатели содержания гастрина в крови принимали 13-115 пг/мл, за гипергастринемию ― превышение уровня его максимального нормального показателя [9]. При выявлении гипергастринемии пациентам проводили углубленное общеклиническое обследование, в первую очередь, включающее фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), в ряде случаев ― с биопсией. Проверяли уровень пепсиногена-I иммуноферментным методом: норма 30-130 мкг/л. При подозрении на гастриному уровень гастрина определяли неоднократно, и при подтверждении НЭО осуществляли топическую диагностику опухоли: УЗИ, КТ и/или МРТ органов брюшной полости.

Результаты и их обсуждение

Превышение уровня гастрина в крови >115 пг/мл обнаружено в 33% случаев (см. табл.).

Таблица. Результаты определения уровня гастрина у 100 обследованных пациентов

Table. The results of determining the level of gastrin in 100 examined patients

Установленная в результате обследования патология	Количество больных		Уровень гастрина пг/мл
Установленная в результате обследования патология	n	%	Диапазон	M±m
Здоровые	16	16	16,0 – 54,2	37,4±3,9
Гастринома	5	5	440,0 – 877,0	599,0±9,73
Инфицирование H. Pylori	28	28	132,5 – 268,2	198,0±1,15
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)	15	15	28,6 – 48,0	36,8±0,12
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ)	20	20	10,4 – 88,9	37,8±2,18
Прочие заболевания	16	16	10,1 – 58,4	26,13±1,9

Из таблицы видно, что при гастриномах уровень гастрина в крови существенно превосходил гастринемию у практически здоровых и у пациентов с другой патологией, однако не достигал 1000 пг/мл и более. В литературе встречается описание больных с синдромом Золлингера ― Эллисона, у которых уровень гастрина был повышен незначительно (137 пг/мл), и случаи, когда гипергастринемия достигала 1550 пг/мл [9]. Среди обследованных больных с гипергастринемией гастринома составила 15,2% случаев. Это позволило полагать, что такой вид НЭО не является редкой патологией, очевидно, течет под масками других заболеваний и остается не всегда распознанной. Возраст выявленных больных был от 57 до 81 года. Из 5 пациенток только в одном случае была классическая клиника синдрома Золлингер ― Эллисона у пациентки 63 лет. По поводу язвенной болезни ДПК ее безуспешно лечили более 5 лет. Поставить истинный диагноз позволило многократное исследование уровня гастрина в крови, который был стабильно высоким (более 600,0 пг/мл). Выявлена опухоль в хвосте поджелудочной железы. Больная прооперирована. Гистологическое исследование подтвердило диагноз. Особый интерес представляет следующее наблюдение:

Больная Л-ва, 57 лет, врач-лаборант, обратилась 16.07.2018 г. для решения вопроса о лечении сахарного диабета (СД). Предъявляла жалобы на слабость и снижение массы тела. В феврале 2018 г., считая себя здоровой, с профилактической целью исследовала у себя уровень глюкозы натощак, который оказался 9,4 ммоль/л. Дальнейший контроль углеводного обмена проводить не стала, поскольку наследственность по СД не отягощена, не было и других факторов риска диабета: масса тела всегда нормальная, никогда не злоупотребляла углеводами. Через 3 месяца проявилось ухудшение самочувствия. Похудела на 6 кг. Вновь проверила уровень глюкозы: 9,48 ммоль/л. Стала строго соблюдать диету. Однако гипергликемия сохранялась стабильно. Обратилась к эндокринологу своей поликлиники, диагностирован СД 2-го типа и назначен метформин. К метформину проявилась непереносимость (тошнота, отвращение к пище), поэтому лечение метформином прекратила. Продолжала работать, хотя стала испытывать слабость. Других жалоб не было. Контролировала гликемию. Уровень глюкозы натощак был в пределах 9,6 – 9,8 ммоль/л, постпрандиальная гипергликемия достигала 12,9 ммоль/л. Обратилась на консультацию с целью подбора сахароснижающей терапии. Анамнез жизни без особенностей. При осмотре состояние удовлетворительное. Пониженного питания: рост 167 см, масса тела 49 кг; ИМТ 18 кг/м². Тургор кожи снижен. Кожные покровы с землистым оттенком. Увеличения лимфоузлов не обнаружено. Щитовидная железа визуально не определяется, пальпаторно в пределах нормы. Органы дыхания и сердечно-сосудистая система без патологии. Язык обложен белым налетом, сухой. При пальпации живота выявляется резкая болезненность в эпигастральной области. Печень увеличена, выступает из-под правого подреберья на 3-3,5 см, край заострен, неровный, поверхность печени бугристая, консистенция неоднородная, плотная. Стул ежедневный, спастического типа. Заподозрен рак неуточненной локализации (Панкреас? Желудок? Вторичный сахарный диабет). Проведена ФЭГДС: пищевод проходим, в области кардии слизистая циркулярно ригидная, ранимая. Кардиальный жом для эндоскопа проходим с небольшим усилием. В субкардии и всех отделах тела желудка по большой и малой кривизне слизистая также ригидная, ранимая, складки воздухом не расправляются, перистальтика практически не определяется. Взята биопсия из нескольких точек. Антральный отдел, привратник умеренно деформированы, слизистая с отеком, гиперемией, сплошь с налетом алого гематина, частично ― фибрина. Ближе к привратнику определяется несколько сливных неправильной формы дефектов слизистой умеренной глубины. Привратник проходим с небольшим усилием. Луковица ДПК деформирована, проходима. Слизистая ее сплошь эрозирована с налетом вишневого гематина, частично ― фибрина. Полуциркулярно определяется несколько сливных неправильной формы язвенных дефектов. Дно их покрыто коричнево-вишневым гематином. Диагноз: субтотальный рак желудка с переходом на пищевод. Множественные язвы антрального отдела желудка и ДПК. Результат биопсии: рак желудка (из G-клеток?), вероятно, злокачественная гастринома. Иммуноферментным методом определен уровень гастрина в сыворотке крови: 448 пг/мл. От продолжения обследования пациентка отказалась.

Окончательный диагноз: злокачественная гастринома желудка с прорастанием в пищевод, T₄N₃M₁. Синдром гипергастринемии. Множественные язвы выходного отдела желудка и ДПК. Вторичный сахарный диабет (следствие прорастания опухоли в панкреас?).

Хотя больная не была дообследована, тем не менее, уже при первичном осмотре была заподозрена злокачественная опухоль, о чем свидетельствовали признаки быстрого похудания, землистый цвет кожи, результаты пальпации печени. Обнаруженное сочетание множественных язв антрального отдела желудка, язв ДПК и рака тела желудка с переходом на кардиальный отдел и нижнюю треть пищевода ― характерные признаки злокачественной гастриномы. Пациентка, врач, оценила полученные результаты и неблагоприятный прогноз и отказалась от дальнейшего обследования (продолжала работать!). Назначен октреотид по 30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Рекомендована инсулинотерапия (больная проводить не стала). В дальнейшем от контакта с врачами пациентка отказалась. Осуществлялись заочные консультации онколога, эндокринолога, терапевта: дочь (по профессии врач-иммунолог) информировала о состоянии больной, о динамике онкологического процесса. Вскоре у больной появились боли в животе, и потребовались болеутоляющие средства. Нарушение углеводного обмена было стабильным. Через 3 месяца наступил летальный исход.

Немая клиника гастриномы привела к несвоевременной диагностике злокачественной НЭО. В доступной литературе не удалось найти описаний подобных случаев бессимптомного течения гастриномы. Можно предположить, что такое течение ее заболевания обусловлено особенностями медиаторной системы ЖКТ больной. Нейроэндокринными клетками ЖКТ секретируется дофамин и серотонин, действующие подобно опиатам. Кроме того в последнее время доказано, что в пищеварительной системе вырабатываются энкефалины и эндорфины, которые способны снимать боль (ранее считалось, что эти гормоны вырабатываются только в клетках головного мозга). Можно предположить также, что у пациентки гастринома секретировала макромолекулярный малоактивный гастрин, если учесть картину обширного язвенного поражения желудка и ДПК. Пока нет точного объяснения, почему у больной было молчаливое течение злокачественной НЭО вплоть до 4-й стадии. СД у больной тоже имел бессимптомное течение, выявлен случайно. Врачебной ошибкой явился диагноз «сахарный диабет 2-го типа», поставленный больной. У нее не было избыточной массы тела и других факторов риска этого заболевания. Назначение метформина при дефиците массы тела явилось тоже врачебной ошибкой. В данном случае СД следует отнести к другим типам диабета. В литературе имеются указания на то, что гастрин влияет на углеводный обмен. Как? Этот вопрос пока недостаточно изучен. Этот гормон в числе других нейрогормонов ЖКТ (холецистокинина, секретина, ВИП и т.д.) стимулирует секрецию инсулина β-клетками островков поджелудочной железы. Но вероятнее всего СД у больной ― результат опухолевой деструкции поджелудочной железы.

При гастриномах особенно трудна топическая диагностика НЭО. У одной из наблюдаемых больных так и не удалось уточнить локализацию опухоли, хотя она обследовалась в ведущих Московских клиниках, диагноз гастриномы не вызывал сомнений, уровень гастрина проверен многократно, превышал 800,0 пг/мл. Получает октреотид.

Препятствует своевременной диагностике гастрином полиморбидность, которая почти неизбежна в пожилом возрасте. Так, больная В., 78 лет, в течение многих лет наблюдалась по поводу гипотиреоза, гипертонической болезни, ИБС, нарушения ритма сердца по типу пароксизмов фибрилляции предсердий, системного остеопороза, ДОА тазобедренных и коленных суставов. Была длительная вынужденная полипрагмазия, в том числе постоянный прием НПВС, неоднократно вводился дипроспан. На этом фоне 3 года назад появились постоянные боли в эпигастрии и изжога. Поставлен диагноз: нестероидная гастропатия. Омепразол и другие ИПП не давали эффекта. Уровень гастрина оказался 599,0-704,0 пг/мл. Проведена (впервые) ФЭГДС и обнаружены множественные глубокие язвы желудка и ДПК. Эхографически выявлена опухоль в хвосте поджелудочной железе. Из-за полиморбидности, кардиальных проблем хирургическое лечение отложено. Назначен октреотид, который уменьшил интенсивность болей.

Гастринома может быть компонентом МЭН-1 [4, 6, 9]. В одном случае гастринома оказалась проявлением МЭН-1, причем первичный гиперпаратиреоз и микроаденома гипофиза были выявлены позднее НЭО.

Заключение

Проведенные наблюдения позволяют полагать, что гастринома не является редкой патологией (обнаружена у 5,0% обследованных), может не проявляться синдромом Золлингер ― Эллисона, иметь атипичную или даже стертую клиническую картину и распознаваться несвоевременно только после выявления гипергастринемии. Целесообразно шире проводить скрининг уровня гастрина, в первую очередь, у больных язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

Литература

1. Zollinger R.M., Ellison E.H. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas // Ann. Surg. ― 1955. ― 142 (2). ― P. 709-723.

2. Campana D., Piscitelli L., Mazzotta E., et al. Zollinger-Ellison syndrome. Diagnosis and therapy // Minerva Med. ― 2005 Jun. ― 96 (3). ― P. 187-206.

3. De Angelis C., Cortegoso Valdivia P., Venezia L., et al. Diagnosis and management of Zollinger ― Ellison syndrome in 2018 // Minerva Endocrinol. ― 2018. ― 43 (2). ― P. 212-220. doi: 10.23736/S0391-1977.17.02745-6.

4. Cho M.S., Kasi A. Zollinger Ellison Syndrome. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018-.2019 Jan 22.

5. Norton J.A., Foster D.S., Ito T., Jensen R.T. Gastrinomas: Medical or Surgical Treatment // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. ― 2018. ― 47 (3). ― P. 577-601. doi: 10.1016/j.ecl.2018.04.009.

6. Васильев Ю.В. Синдром Золлингер ― Эллисона // Мед. совет. ― 2012. ― 1. ― С. 56-60.

7. Dacha S., Razvi M., Massaad J., Cai O., Wehbi M. Hypergastrinemia // Gastroenterol. Rep. (Oxf.). ― 2015. ― 3 (3). ― P. 201-208. doi: 10.1093/gastro/gov004.

8. Ito T., Igarashi H., Jensen R.T. Zollinger ― Ellison syndrome: recent advances and controversies // Curr. Opin. Gastroenterol. ― 2013. ― 29 (6). ― P. 650-661. doi: 10.1097/MOG.0b013e328365efb1.

9. Wei-Dong Zhang, Da – Ren Liu, Pei Wang, Jian-Gang Zhao, Zhe-Fang Wang, Li Chen. Clinical treatment of gastrinoma: A case report and review of the Literature // Oncol Lett. ― 2016 May. ― 11 (5). ― P. 3433-3437. doi: 10.3892/ol.2016.4397