ДИСФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

УДК 615.277.3:615.065:616.441-008.6

А.Д. Гафиуллина¹, З.А. Афанасьева²

¹ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

²Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Казань

 

Афанасьева Зинаида Александровна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии ― филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, секретарь Научного общества онкологов Татарстана

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 519-26-31, +7-960-053-73-75, e-mail: gafiullina.aliya@mail.ru

 

Реферат. Обзор англоязычных статей посвящен изучению побочных эффектов противоопухолевой лекарственной терапии на щитовидную железу. Химиотерапия, таргетная и иммунная терапия влияют на железы эндокринной системы, в том числе на щитовидную железу, а также на исходы лечения злокачественных опухолей, сопряженные с гормонально-метаболическими сдвигами. Клиницисты должны быть знакомы с побочными эффектами противоопухолевых препаратов, связанными с эндокринными нарушениями, и их устранением. Время появления побочных эффектов, вызванных указанным воздействием, не предсказуемо, поэтому необходимо внимательно следить за больными, получающими эти виды терапии. Это будет способствовать ранней диагностике и лечению дисфункций щитовидной железы и других эндокринных желез, позволяя продолжить противоопухолевую лекарственную терапию, а также улучшить качество жизни пациентов. Не существует известных стратегий профилактики дисфункций щитовидной и других эндокринных желез у больных, получающих противоопухолевые средства.

Ключевые слова: злокачественное новообразование, химиотерапия, таргетная терапия, иммунная терапия, щитовидная железа, гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит.

Задача этого обзора ― обратить внимание врачей-онкологов на побочные эффекты новыхпротивоопухолевых средств на эндокринные железы, в первую очередь, на щитовидную железу (ЩЖ), которые регистрируются в виде их дисфункций. Это обзор англоязычных статей, охватывающих изучение побочных эффектов противоопухолевых препаратов на ЩЖ. Было найдено более 50 статей на заданную тему, 21 из которых были оценены на предмет актуальности и удостоены нашего внимания.

Химиотерапия, таргетная и иммунная терапия злокачественных опухолей влияют на эндокринную систему, включая ее стероидный и нестероидный компонент, в том числе на щитовидную железу, а также на исходы лечения новообразований, сопряженные с гормонально-метаболическими сдвигами [1, 3].

Многие пациенты сталкиваются с вновь выявляемыми или хроническими заболеваниями ЩЖ при диагностике рака. Некоторые из этих болезней идентифицируются случайно, в результате обследования по поводу новообразования, в то же время они могут быть и прямым результатом терапии, которую получают больные.

Надлежащая диагностика и лечение заболеваний ЩЖ важны для результатов терапии и реабилитации больных со злокачественными опухолями. Так, недиагностированный гипотиреоз или гипертиреоз нередко протекает с симптомами, связанными с токсичностью применяемой терапии, что может привести к ошибочному снижению онкологом дозы медикаментов или временному приостановлению лечения [1, 3].

Противоопухолевые препараты, применяемые в онкологической практике, могут привести к дисфункции щитовидной железы, проявляющейся клинически в виде гипотиреоза или тиреотоксикоза (гипертиреоза). В таблице 1 представлены лекарственные препараты для противоопухолевой терапии, вызывающие дисфункцию щитовидной железы.

Таблица 1. Лекарственные препараты для противоопухолевой терапии, вызывающие дисфункцию щитовидной железы

Противоопухолевая терапия	Лекарственные препараты и дисфункция щитовидной железы
	Гипертиреоз	Гипотиреоз
Химиотерапия	– бексаротен [5; 16; 19, 7]	– тамоксифен [3] – метадона гидрохлорид [3] – флуорацил [8] – митотан [3]
Таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы	– сунитиниб [17, 20]	– иматиниб [20] – сорафениб [23] – сунитиниб [20, 14]
Таргетная терапия моноклональными антителами	– алемтузумаб [3, 8, 14, 15]	– тозитумомаб [7]
Иммунная терапия цитокинами	– интерферон-α [3] – интерлейкин-2 [3]	– интерферон-α [3]
Иммунная терапия иммуномодуляторами	– леналидомид [3] – талидомид [3]	– леналидомид [3] – талидомид [3]
Иммунная терапия моноклональными антителами	– ипилимумаб [3] – тремилимумаб [3] – дурвалумаб – авелумаб	– ниволумаб – пембролизумаб
Терапия другими препаратами	– препараты на основе радиоактивного йода [3]	– препараты на основе радиоактивного йода [3], препараты лития [11]

В онкологической практике для диагностики злокачественных новообразований широко применяются лучевые методы визуализации с использованием рентгеноконтрастного препарата, что чаще всего и приводит к дисфункции щитовидной железы [3]. Ранние симптомы, которые могут вызвать профессиональную настороженность в отношении тиреотоксикоза включают учащенное сердцебиение или нервозность пациентов. Они могут испытывать голод, непереносимость тепла и потоотделение. Может быть увеличение частоты дефекации (с наличием или без диареи). Тяжелая форма тиреотоксикоза или «щитовидная буря» может сопровождаться лихорадкой, тахикардией, тошнотой, рвотой, диареей, тревогой. Возможна потеря веса, впервые появившаяся фибрилляция предсердий, тремор, систолическая гипертония [8]. Часто проявляется офтальмопатия, требующая консультации офтальмолога [21]. Лечение тиреотоксикоза является более сложным и обычно должно проводиться совместно с эндокринологом [8, 12, 14, 15, 21]. Компенсация симптомов тиреотоксикоза достигается назначением тиреостатических средств [12, 14].

Объективно гипертиреоз характеризуется повышеннымуровнем циркулирующих гормонов (Т4 и Т3) ЩЖ и снижением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Тиреотоксикоз может быть самостоятельным заболеванием у онкологического больного. Гораздо реже повышенный уровень тироксина, как считают Y. Tomer и соавторы [14], может быть спровоцирован лекарственными средствами (внутривенный рентгеноконтрастный препарат, интерферон альфа). Диагностическое тестирование включает лабораторное исследование уровней ТТГ, свободного тироксина (T4) и трийодтиронина (T3), тиреоидных стимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ), которые заметно повышены при болезни Грейвса [8, 14, 15]. При этом могут быть некоторые трудности, связанные, как с интерпретацией результатов анализов и тиреосцинтиграфии, так и лечением заболеваний ЩЖ по причине возможного обострения болезни Грейвса, вызванного назначением рентгеноконтрастного препарата и интерферонов. При визуализации ЩЖ наблюдается характерная картина распределения радионуклидов в ЩЖ: однородное поглощение подтверждает болезнь Грейвса, тогда как одиночные или множественные дискретные фокусы радиофармпрепарата указывают на узловой токсический зоб. Горячие узлы почти всегда доброкачественные, тем не менее, имеются сообщения о случаях содержания в них при морфологическом исследовании фокусов рака ЩЖ. Важна диагностика гипертиреоза после проведения йодконтрастных исследований.

Кроме того, тиреотоксикоз могут вызывать такие лекарственные средства, как: героин, метадон, клофибрат, барбитураты, рифампицин, дотиепин.

В таблице 2 представлены препараты, их механизм действия и эффект на функцию щитовидной железы.

Таблица 2. Препараты, их механизм действия и эффект на функцию щитовидной железы [8, 12, 14, 15, 21]

Препараты	Механизм действия	Эффект на функцию ЩЖ
Эстрогены, героин, метадон, клофибрат, 5-фторурацил, перфеназин	Изменение связывания Т4 и Т3 с белками плазмы. Изменение уровня ТСГ	стимуляция
Алкилирующие агенты, оральные холецистографические препараты	Вытеснение тканевого пула Т4	стимуляция
Барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, антидепресанты: сертралин флуоксетин, дотиепин	Усиление клиренса Т4 и Т3	стимуляция

Среди побочных эффектов воздействия химиотерапии на ЩЖ выделим гипотиреоз, являющийся общим побочным эффектом для большинства новых противоопухолевых агентов, воздействующих на ЩЖ на уровне так называемой регуляторной оси железы: гипоталамо-гипофизарно-щитовидной. Характерные симптомыгипотиреоза: депрессия и апатия, сонливость, слабость, быстрая утомляемость, плаксивость, бессонница, ухудшение памяти и концентрации внимания, плохая переносимость холода, мышечная слабость, артралгии, парастезии.

Огипотиреозе свидетельствует низкий уровень гормонов ЩЖ в сыворотке крови. Пациенты имеют нормальный или низкий уровень свободного Т4, повышенный уровень ТТГ (за исключением случаев гипофизарной недостаточности) и пониженный Т3. У этих больных, а также у всех пациентов с аномальным ТТГ показана оценка свободного тироксина и Т3.Уровни общего Т4 и Т3 менее достоверны, потому, что точности результатов могут препятствовать некоторые препараты, такие как эстроген и противозачаточные препараты, содержащие эстроген, а также тамоксифенацитрат, метадона гидрохлорид, флуорацил, митотан, андрогены, анаболические стероиды, никотиновая кислота и глюкокортикоиды. Но, по-прежнему, измерение общего уровня T3 ― это наиболее используемый тест, поскольку многие лаборатории не могут выполнять измерение свободного Т3 [3, 7, 23, 24].

O.P. Riksfjord и соавторы, рекомендуют  рутинное определение функции щитовидной железы у пациентов, получающих противоопухолевые средства [3].

Диагноз первичного гипотиреоза подтверждается повышенной концентрацией ТТГ и субнормальными концентрациями свободного T4. Однако при субклиническом гипотиреозе концентрация свободного T4 остается нормальной, тогда как концентрация ТТГ повышается (в отличие от субклинического гипертиреозе, когда ТТГ ниже нормы). Измерение общего уровня или уровня свободного T3 полезно также для документирования возможного гипертиреоза, особенно, если уровень свободного T4 ― нормальный, а уровень тиреотропного гормона подавлен. Первым диагностическим тестом на гипотиреоз является сывороточный ТТГ. Повышенный уровень указывают на наличие у пациента первичного гипотиреоза, независимо от причины или тяжести заболевания. Нормальные уровни ТТГ у лиц, не страдающих болезнями, варьируют от 0,4 до 4,0 мМЕ/л [21]. Для пациентов с гипотиреозом лечение обычно начинается в форме заместительной терапии левотироксином в начальной дозе 1,6 мкг/кг. Субклинический гипотиреоз, при котором пациенты имеют умеренно повышенный уровень ТТГ и нормальный уровень свободного Т4, можно наблюдать при отсутствии симптомов или сопутствующих заболеваний [11, 13, 14, 19-21].

Первичными причинами гипотиреоза чаще всего являются: нарушение функции ЩЖ вследствие аутоиммунных заболеваний, хирургического удаления щитовидной железы, инфильтрации ткани железы при амилоидозе или редко при раке [1, 3]. С целью дифференциальной диагностики при первичном гипотиреозе можно использовать антитела к тироксипероксидазе (ТПО), чтобы отличить аутоиммунное заболевание от других заболеваний, приводящих к гипотиреозу [3, 8, 16, 23].

Некоторые авторы пишут о том, что развитие дисфункции ЩЖ может быть маркером повышенной вероятности ответа на противоопухолевую терапию. Например, общая выживаемость и возникновение ремиссии, у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших сорафениб или сунитиниб (ингибиторы тирозинкиназы ― ИТК), были лучше у тех больных, у которых развился гипотиреоз, чем у тех, у кого его не было [3, 20, 21]. Аналогичная картина выявлена при аутоиммунном заболевании ЩЖ, связанном с усилением ответа опухоли на терапию интерлейкином-2 при лечении меланомы и рака почки [3, 20]. Улучшение выживаемости при раке и адекватный клинический ответ на лечение интерлейкином-2 отмечены у тех пациентов с меланомой, карциномой почек, глиомами и раком молочной железы, у которых развился гипотиреоз. В этих случаях наличие гипотиреоза является маркером ремиссии, лучшей реакцией на лечение с уменьшением роста опухоли [20].

Значительные усилия ученых направляются на разработку низкомолекулярных препаратов, которые регулируют онкогенез посредством киназ. ИТК являются рационально разработанными соединениями, которые влияют на ТК-зависимые онкогенные пути. Подобные препараты являются перспективными для лечения злокачественных опухолей в связи с их воздействием на мишени с целью селективного ингибирования [21]. Эти агенты потенциально обеспечивают относительно высокое терапевтическое окно с относительно низкой токсичностью по сравнению с обычной цитотоксической химиотерапией. Однако, по мере накопления опыта использования ИТК, выявляются важные побочные эффекты. Клиницисты должны быть знакомы с возможными побочными эффектами, связанными с эндокринными нарушениями [20, 21]. При применении ИТК (иматиниб, сорафениб, мотосаниб и сунитиниб) может возникнуть рецидив гипотиреоза у пациентов с ранее существовавшим гипотиреозом при удовлетворительном лечении левотироксином [9, 17, 18, 20].

Бексаротен (Bexarotene) является селективным агонистом ретиноидного рецептора X. В настоящее время Бексаротен одобрен для лечения кожных Т-клеточных лимфом и других онкологических заболеваний, таких как рак легких, молочной железы и ЩЖ, а также испытывается при лечении псориаза. Системное введение бексаротена связано с центральным гипотиреозом. Снижение концентрации ТТГ было быстрым после начала терапии и обратимым в течение нескольких дней после прекращения приема препарата. Бексаротен, вероятно, препятствует нормальной обратной связи гормона ЩЖ с гипофизом [5, 16, 19, 20].

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, одобренным для лечения неоперабельной или метастатической меланомы. Ипилимумаб ингибирует СTLA-4. Препарат может вызвать лимфоцитарный гипофизит (аутоиммунное разрушение гипофиза). У этих пациентов нарушена функция передней доли гипофиза, которая обычно включает симптомы центрального гипотиреоза [23], низкие уровни гонадотропинов, дефицит адренокортикотропного гормона.

Некоторые противоопухолевые препараты действуют в комбинации с йод-131. При этом клетки щитовидной железы будут концентрировать йод-131, высвобождаемый из этих препаратов, что приводит к гипотиреозу у значительной части пациентов. Например, Тозитумомаб (Tositumomab) одобрен для лечения неходжкинской лимфомы. В данном случае профилактика гипотиреоза достигается обычно путем введения орального йода в виде раствора Люголя или насыщенного раствора йодида калия и осуществляется до и во время применения этих препаратов. Однако сам насыщенный раствор йодида калия может вызывать гипотиреоз или тиреотоксикоз. ТТГ следует измерять до начала лечения, а затем каждые полгода, чтобы диагностировать поздний гипотиреоз.

Алемтузумаб представляет собой моноклональное антитело к гликопротеину CD52 с комплемент-опосредованным действием, вызывает лизис лимфоидных клеток и глубокую лимфопению. Он одобрен в США для гематологических злокачественных новообразований (хроническая лимфоцитарная лейкемия). В отсутствие доказательств дисфункции щитовидной железы с алемтузумабом у онкологических больных рекомендуется измерять уровень ТТГ до начала лечения, а затем каждые 2-3 месяца во время терапии алемтузумабом [6].

Интерферон-α является цитокином, который увеличивает процесс перехода наследственной информации от гена в РНК или белок. Интерферон-α используется при гепатите «С», меланоме, раке почки и некоторых гематологических злокачественных новообразованиях. Он связан с несколькими типами заболеваний ЩЖ. Наиболее распространенной патологией ЩЖ является деструктивный или аутоиммунный тиреоидит, приводящий к гипотиреозу после кратковременной тиреотоксической фазы. Интерферон-α также был связан с болезнью Грейвса. Специфических рекомендаций для пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих интерфероно-α не существует, хотя рекомендации имеются для пациентов с гепатитом С. Некоторые авторы рекомендуют провести такой же скрининг у онкологических больных с предварительным тестированием на ТТГ и антитела к ТРО, с последующим измерением ТТГ каждые 2 месяца, если у пациента обнаружены положительные антитела к ТРО [3, 8, 14, 15].

Ипилимумаб (Ipilimumab) и тремелимумаб [tremelimumab) являются моноклональными антителами, которые связываются с цитотоксическим антигеном CTLA-4, расположенным на поверхности Т-лимфоцитов, и усиливают их противоопухолевую активность. Ипилимумаб одобрен в США для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, а тремилимумаб изучается при раке предстательной железы. Ипилимумаб и тремелимумаб ассоциируются с лимфоцитарным гипофизитом. У большинства пациентов наблюдались симптомы усталости, головной боли, проблемы с памятью и запоры. При первоначальном исследовании у больных регистрировалась надпочечниковая и тиреоидная недостаточность из-за гипофизарной недостаточности. Эти серьезные побочные эффекты отличаются от тех, которые связаны с бексаротином, так как вызывают селективную потерю ТТГ. Лечение патологии гипофиза включает пожизненную заместительную гормональную терапию.

У больных развивается тиреоидит и офтальмопатия Грейвса. Рекомендуется измерять уровни ТТГ, свободного Т4 и утреннего кортизола до начала лечения, а затем каждые 2-3 месяца или чаще, если у пациента появляются симптомы головной боли, тошноты, рвоты и запоров [8].

Талидомид/леналидомид (Thalidomide/lenalidomide) являются иммуномодулирующими препаратами с рядом противоопухолевых действий. Талидомид и леналидомид одобрены в США для лечения множественной миеломы и, в случае леналидомида ― для лечения миелодиспластического синдрома. Исследователи сообщают, что у пациентов наблюдались как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз. Измерение ТТГ должно проводиться до лечения, а затем каждые 2-3 месяца во время лечения, в соответствии с рекомендациями [18].

В настоящее время нет сообщений о дисфункции ЩЖ при использовании эрлотиниба, гефитиниба, бевацизумаба. Некоторые противоопухолевые агенты, такие как митотан, 5-фторурацил, эстроген, тамоксифен, подофиллин и L-аспарагиназа, изменяют уровни тиреоидных гормонов без клинического проявления [4].

Заключение

Противоопухолевые лекарственные препараты, широко применяемые в лечении больных со злокачественными новообразованиями, могут оказывать нежелательные побочные действия на щитовидную железу и другие эндокринные железы, что, в свою очередь, может повлиять на результаты лечения и качество жизни пациентов.

Клиницисты должны быть знакомы с  нежелательными эффектами применяемых препаратов на эндокринные железы, а также их устранением. Сложные пациенты с гормональными нарушениями могут иметь право на мультидисциплинарный подход к решению проблемы с привлечением опытного эндокринолога.

Не существует известных стратегий профилактики заболеваний щитовидной железы у больных, получающих новые противоопухолевые средства. Алгоритмы профилактики и лечения дисфункций щитовидной железы, как и других эндокринных желез, у онкологических больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, требуют своей  разработки.

Литература

1. Hartmann K. Thyroid Disorders in the Oncology Patient // J. Adv. Pract. Oncol. ― 2015 ( Mar-Apr.). ― Vol. 6, №2. ― P. 99-106.
2. Bianchi L., Rossi L., Tomao F. et al. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma // Endocr. Relat. Cancer. ― 2013 (Aug.). ― Vol. 19; 20, №5. ― P. 233-245.
3. Riksfjord Hamnvik O.P., Reed Larsen P., Marqusee E. Thyroid Dysfunction from Antineoplastic Agent // J. Natl. Cancer Inst. ― 2011. Nov 2. ―Vol. 103, №21. ― P. 1572-1587.
4. Carter Y., Sippel R., Chen H. Hypothyroidism After a Cancer Diagnosis: Etiology, Diagnosis, Complications, and Management // Oncologist. ― 2014 Jan. ― Vol. 19, №1. ― P. 34-43.
5. McDougall I.R.Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease // N. Engl. J. Med. ― 1991 Aug. ― Vol. 29, № 325 (9). ― P. 599-605.
6. Surks M.I., Sievert R. Drugs and Thyroid Function Review Article // N. Engl. J. Med. ― 1995. ― Vol. 333. ― P. 1688-1694.
7. Betty J. Dong. How medications affect thyroid function // West J. Med. ― 2000 Feb. ― Vol. 172, №2. ― P. 102-106.
8. Gittoes N.J. Drug-induced thyroid disorders // Drug. Saf. ― 1995 Jul. ― Vol. 13, №1. ― P. 46-55.
9. Harjai K.J., Licata A.A., Alton O. Effects of amiodarone on thyroid function // Ann. Intern Med. ― 1997 Jan. 1. ― Vol. 126, №1. ― P. 63-73.
10. Koh L.K, Greenspan F.S., Yeo P.P. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature // Thyroid. ― 1997 Dec. ― Vol. 7, №6. ― P. 891-896.
11. Kleiner J., Altshuler L., Hendrick V., Hershman J.M. Lithium-induced subclinical hypothyroidism: review of the literature and guidelines for treatment // J. Clin. Psychiatry. ― 1999 Apr. ― Vol. 60, №4. ― P. 249-55.
12. Davies P.H., Franklyn J.A. The effects of drugs on tests of thyroid function // Eur. J. Clin. Pharmacol. ― 1991. ― Vol. 40, №5. ― P. 439-51.
13. Jonasch E., Haluska F.G. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities // Oncologist. ― 2001. ― Vol. 6, №1. ― P. 34-55.
14. Tomer Y., Blackard J.T., Akeno N. Interferon alpha treatment and thyroid dysfunction // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. ― 2007 Dec. ― Vol. 36, №4. ― P. 1051-66.
15. Sherman S.I. Etiology, diagnosis, and treatment recommendations for central hypothyroidism associated with bexarotene therapy for cutaneous T-cell lymphoma // Clin. Lymphoma. ― 2003 Mar. ― Vol. 3, №4. ― P. 249-52.
16. Quach A., Ji L., Mishra V. et al. Thyroid and hepatic function after high-dose 131 I-metaiodobenzylguanidine(131I-MIBG) therapy for neuroblastoma // Pediatr. Blood Cancer. ― 2011 Feb. ― Vol. 56, №2. ― P. 191-201.
17. Faris J.E., Moore A.F., Daniels G.H. Sunitinib (sutent)-induced thyrotoxicosis due to destructive thyroiditis: a case report // Thyroid. ― 2007 Nov. ― Vol. 17, №11. ― P. 1147-9.
18. Torino F., Corsello S.M., Longo R. et al. Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy // Nat. Rev. Clin. Oncol. ― 2009 Apr. ― Vol. 6, №4. ― P. 219-28.
19. Bryan R. Haugen Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2009 Dec. ― Vol. 23, №6. ― P. 793-800.
20. Lodish M.B., Stratakis C.A. Endocrine side effects of broad-acting kinase inhibitors // Endocr. Relat. Cancer. ― 2010 Aug. ― Vol. 16; 17, №3. ― P. 233-44.
21. Janssen M., Charehbili A., Dijkgraaf E.M. et al. Thyroid function alters during neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: results from the NEOZOTAC trial // Breast Cancer Res. Treat. ― 2015. ― Vol. 149. ― P. 461-466.