СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ У ПАЦИЕНТОВ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© А.Ф. Халирахманов, Э.А. Газиев, С.В. Зинченко, Н.И. Бариев, А.З. Шарафеев, И.В. Рябчиков, 2018

УДК 611.1+616-006:615.065

А.Ф. Халирахманов1,2, Э.А. Газиев2, С.В. Зинченко1,2, Н.И. Бариев1, А.З. Шарафеев1, И.В. Рябчиков1

1ФГАУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18

2Университетская клиника Казань, Медико-санитарная часть ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Казань

Халирахманов Айрат Файзелгаянович ― кандидат медицинских наук, врач отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения Университетской клиники Казань, Медико-санитарная часть ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

420043, г. Казань, ул. Чехова, д. 1а, e-mail: ai.bolit@mail.ru

Реферат. В последние годы в онкологии произошел прорыв, благодаря которому, ранняя диагностика и эффективное лечение современными химиотерапевтическими агентами значительно улучшило показатель выживаемости онкологических пациентов. Но в результате возникли новые проблемы, в частности, кардиотоксичность используемых в онкологии препаратов. У пациентов могут возникнуть неблагоприятные сердечно-сосудистые события, связанные с их лечение основного заболевания. Кардиоонкология все чаще оказывается в центре внимания, однако многие моменты данной междисциплинарной проблемы остаются малоизученными. В данной обзорной статье представлены патофизиологические аспекты влияния химиотерапевтического лечения и лучевой терапии на возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов онкологического профиля.

Ключевые слова: кардиоонкология, ишемическая болезнь сердца, кардиотоксичность, химиотерапевтическое лечение, лучевая терапия.

Актуальность

Из-за значительного прогресса в диагностике и лечении онкологических заболеваний, удалось перевести ряд болезней из терминальной стадии в разряд хронических заболеваний. Однако кардиотоксичные эффекты, появляющиеся на фоне лечения онкологии у выживших пациентов значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у данной когорты пациентов. Химиотерапия вызывает многие сердечно-сосудистые осложнения ― гипертония, хроническая сердечная недостаточность, тромбоэмболия, ишемическую болезнь сердца (ИБС), удлинение интервала QT, брадикардию [1]. Лучевая терапия ускоряет прогрессирование ИБС, поражения клапанов, перикардиты [2]. Существуют определенные ограничения в рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых осложнений на фоне имеющегося онкологического заболевания и его лечения, поскольку в подавляющем большинстве исследований онкология является критерием исключения из выборки. Пациенты с высокими рисками сердечно-сосудистых заболеваний наиболее подвержены осложнениям и прогрессированию уже имеющихся сосудистых заболеваний, связанным с химиотерапией [3]. Помимо влияния противоопухолевой терапии, само онкологическое заболевание влияет на сердечную функцию (атрофия миокарда, ремоделирование миокарда). Имеются данные о том, что частота госпитализации пациентов с впервые выявленной онкологией по поводу, первично диагностированной ИБС выше, особенно в первые 6 месяцев [4].

Рак является гиперкоагуляционным состоянием, наличие которого приводит к крайне высокому риску возникновения венозных тромбозов. Имеются исследования,  в которых частота венозных тромбозов у пациентов онкологического профиля достигает 40-50% [5]. Частота возникновения артериальных тромбозов в данной когорте пациентов значительно ниже и составляет около 5% всех случаев [6]. Однако тромбозы артериальной системы имеют весьма грозные исходы (инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, острая артериальная недостаточность нижних конечностей). Причины развития гиперкоагуляционного состояния у пациентов со злокачественными образованиями разнообразны. Часто отмечается повышенное содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, интерферон-гамма), что усиливает прокоагулянтную активность моноцитов. Решающую роль в активации свертывания крови играют прокоагулянтная активность тканевых факторов, нейтрофилов, моноцитов, миофибробластов [7]. Также происходит воздействие и на тромбоцитарное звено гемостаза. Повышается содержание фрагментов F1+2 протромбина, комплекса тромбин+антитромбин, фибринопептида А, протеина С, фактора VIII. Активация этих двух составляющих компонентов гемостаза приводит к появлению тромбина и локальному отложению фибрина вокруг опухолевых клеток. Помимо развития тромбозов и формирования матрицы для ангиогенеза опухоли, постоянная активация системы свертывания крови свидетельствует о высокой агрессивность опухолевого процесса [8]. Многие химиотерапевтические агенты являются протромботическими, хоть и трудно определить эффекты химиотерапии по сравнению с гиперкоагуляционным состоянием. Препараты на основе платины, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибиторы тирозинкиназы ассоциированы с повышенным риском возникновения артериального тромбоза.

Патофизиологические аспекты химиотерапии

Влияние химиотерапевтических агентов на развитие и прогрессирование атеросклероза, который является основной причиной ишемической болезни сердца, пока изучено недостаточно. Клинические проявления онкологического заболевания и атеросклероза усложняют различие между прогрессированием ранее существовавшего риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и побочными эффектами химиотерапии и лучевой терапии. Для некоторых химиотерапевтических агентов долгосрочный риск ССЗ подтвержден (этопозид, блеомицин, цисплатин) [9]. 5-ФУ, капецитабин, паклитаксел, гемцитабин, ритуксимаб связаны со спазмом, стенокардией, синдромом Рейно и инфарктом миокарда (ИМ) [10, 11].

Имеется определенная связь между ангиогенезом и пролиферацией раковых клеток, в частности роль VEGF и рецепторов VEGF. В норме VEGF осуществляет процесс заживления и восстановления сосудистого эндотелия, стимулируя продукцию оксида азота II (NO) и простациклина (PGI2). При патологии, как, например, при ИБС, продукция VEGF стимулируется факторами, индуцируемыми гипоксией (HIF), способствуя компенсаторному ангиогенезу. VEGF, продуцируемый раковыми клетками, индуцирует ангиогенез и пролиферацию, участвуя также в метастазировании [12]. Ингибиторы ангиогенеза, применяемые в лечении онкологии, не являются специфичными для опухолевых клеток. Лечение ингибиторами ангиогенеза вызывает вазоконстрикцию, связанную с уменьшением продукции NO и PGI2. Помимо этого происходит агрегация тромбоцитов, тромбоз и адсорбция лейкоцитов в сосудистый эндотелий и пролиферация гладкомышечных клеток, что в свою очередь приводит к сосудистой эндотелиальной дисфункции и образованию атеросклероза. Дополнительно к этому сосудистая эндотелиальная дисфункция и гипоксия стимулируют выработку эндотелина-1, способствуя еще большей вазоконстрикции и дальнейшему повышению артериального давления (АД) [13]. Непрерывное лечение ингибиторами VEGF приводит к микроангиопатии, длительное повышение АД вследствие лечения приводит к необратимым анатомическим изменениям.

Ингибиторы тирозинкиназы, помимо воздействия на VEGF, воздействуют также и на другие рецепторы ангиогенеза, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), ангиопоэтин-1 и фактор роста фибробластов (FGF). Также эти препараты нацелены на мембранный белок DDR1, тирозинкиназу, участвующую в процессах эмбрионального развития и клеточного роста (SRC), рецепторы фактора роста тучных и стволовых клеток, тирозинкиназный рецептор TIE-2 [14]. Многие аспекты механизмов данной группы препаратов, вызывающих кардиотоксичность, до конца не изучены. Однако кардиотоксичность данной группы проявляется у конкретного препарата по-разному: понатиниб и дасатиниб вызывают гипертоническую болезнь (ГБ), легочную артериальную гипертензию, тромбоцитарную дисфункцию; нилотиниб ― ГБ, ИБС, цереброваскулярные осложнения, атеросклероз периферических артерий, гипергликемию и дислипидемию; иматиниб практически не имеет сердечно-сосудистых осложнений [15].

Патофизиологические аспекты лучевой терапии

Радиационно-индуцированные заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из самых распространенных причин заболеваемости и смертности у пациентов, прошедших лучевую терапию по поводу онкопатологии. Сердечно-сосудистые заболевания вследствие лучевой терапии (ЛТ) вызывают острый и хронический перикардит, кардиомиопатию, поражения клапанов сердца, а также радиационно-индуцированную ишемическую болезнь сердца. В настоящее время радиационно-индуцированная ИБС является наиболее активной областью исследования. Имеются определенные различия в ключевых аспектах между ИБС, индуцированной ЛТ и обычной ИБС. Радиационные поражения коронарных артерий преимущественно связаны с поражением устьев, а также, в большинстве случаев, с поражением передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), в связи с большей близостью к источнику излучения при ЛТ [16]. В основе патофизиологии повреждения структур сердца вследствие ЛТ лежит острое воспаление, приводящее к фиброзу тканей и потере капилляров на микроциркуляторном уровне [17].

Механизм повреждения тканей при остром воспалении опосредуется в большей степени первичным повреждением эндотелия. В течении нескольких минут от начала ЛТ, клетки эндотелия начинают экспрессировать на своей поверхности Е- и Р-селектины, приводя к связыванию с лейкоцитами, а также молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и PECAM-1, способствующие адгезии лейкоцитов. [18]. Далее высвобождаются провоспалительные цитокины ― фактор некроза опухоли, хемотаксический фактор моноцитов и интерлейкин-8 [19]. Также сами клетки эндотелия под воздействием ЛТ увеличивают количество ИЛ-6, ИЛ-8, фактор роста фибробластов, ICAM-1 в отсутствии иммунологических клеток [20]. Центральным процессом в развитии дальнейшего фиброзирования является терминальная дифференциация фибробластов в миофибробласты, которые выделяют больше коллагена I и III типа и альфа-гладкомышечный актин. Стимулы, за счет которых происходит образование миофибробластов, возникают за счет провоспалительных цитокинов, матричных сигналов и эпигенетического перепрограммирования. Набираемыми в облученные ткани нейтрофилами и другими типами иммунных клеток выделяются профибротические цитокины ― фактор роста тромбоцитов, ИЛ-4, ИЛ-13, а также трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β). TGF-β также ингибирует коллагеназы и способствует распространению миофибробластов [21]. TGF-β индуцирует фактор роста соединительной ткани (CTGF) и способствует дифференциации мезенхимальных клеток и фибробластов в миофибробласты [22]. CTGF продолжает стимулировать миофибробласты, чтобы секретировать коллагеновый внеклеточный матрикс, ингибирование же CTGF приводит к реверсивному фиброзу, дисфункции миокарда, снижает жесткость сосудистой стенки [23]. Во время нормального заживления миофибробласты проходят этап апоптоза, что приводит к самоограничению и образованию рубца. Однако при индуцированном ЛТ фиброзе эти клетки сохраняются, поскольку происходит метилирование ДНК, TGF-β подавляет экспрессию метилтрансферазы ДНК, что способствует индукции гена актина α-гладкой мускулатуры, и соответственно, дифференцировке миофибробластов [24].

Помимо прямого клеточного повреждения при ЛТ, немаловажную роль играют активные формы кислорода (АФК), которые вырабатываются прямым воздействием излучения и затем продуцируются эндотелием и макрофагами [17]. Производимые супероксид и оксид азота образуют пероксинитрит ― токсичный источник ранения от свободных радикалов. В результате снижения доступности оксида азота сосудистая дисфункция и тканевая гипоксия еще больше усугубляют окислительный стресс [25]. Окислительный стресс повышает экспрессию молекул адгезии, АФК увеличивают активность тромбина, инактивируя тромбомодулин, потенциально содействуя развитию воспаления [26].

Выводы

Сердечно-сосудистые осложнения в целом от проводимого лечения онкологии распространены и имеют тенденцию к росту в общей популяции ввиду прогресса в диагностике и лечении онкологических заболеваний и роста выживаемости пациентов. Спектр возможных сердечно-сосудистых осложнений необходимо учитывать при выборе оптимальной схемы химиотерапевтического лечения и лучевой терапии. Работа с многодисциплинарными группами должна считаться  обязательной для снижения заболеваемости и смертности как от кардиотоксических эффектов лечения, так и от самого онкологического заболевания [27]. Для осуществления этой задачи необходимо тесное взаимодействие между онкологом, химотерапевтом, рентгенэндоваскулярным хирургом, кардиологом и клиническим фармакологом. Ожидается, что текущие и будущие исследования позволят выявить точные механизмы, связанные с кардиотоксическими эффектами, вызванными химиотерапией и лучевой терапией, и точно определить генетические и молекулярные профили, лежащие в основе этих механизмов, что позволит снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с данными заболеваниями.

Литература

  1. Yeh E.T., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management // J. Am. Coll Cardiol. ― 2009. ― Vol. 53, №24. ― P. 2231-2247.
  2. Darby S.C., Cutter D.J., Boerma M., et al. Radiation-related heart disease: current knowledge and future prospects // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2010. ― Vol. 76, №3. ― P. 656-665.
  3. Kravchenko J., Berry M., Arbeev K., et al. Cardiovascular comorbidities and survival of lung cancer patients: Medicare data based analysis // Lung Cancer. ― 2015. ― Vol. 88, №1. ― P. 85-93.
  4. Zöller B., Ji J., Sundquist J., Sundquist K. Risk of haemorrhagic and ischaemic stroke in patients with cancer: a nationwide follow-up study from Sweden // Eur. J. Cancer. ― 2012. ― Vol. 48, №12. ― P. 1875-1883.
  5. Dvorak H.F. Abnormalities of haemostasis in malignant disease // Haemostasis and Thrombosis. 3rd edition / W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Salzman (eds.). ― Philadelphia: Lippincott, 1994. ― P. 1238-1254.
  6. Khorana A.A., Francis C.W., Blumberg N. et al. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer // Arch. Intern. Med. ― 2008. ― Vol. 168, №21. ― P. 2377-2381.
  7. Petralia G.A., Lemoine N.R., Kakkar A.K. Mechanisms of disease: the impact of antithrombotic therapy in cancer patients // Nat. Clin. Pract. Oncol. ― 2005. ― Vol. 2, №7. ― P. 356-363.
  8. Magnus N., D’Asti E., Meehan B. et al. Oncogenes and the coagulation system ― forses that modulate dormant and aggressive states in cancer // Thromb Res. ― 2014. ― Vol. 133, №2. ― P. S1-S9.
  9. Haugnes H.S., Wethal T., Aass N. et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testicular cancer: a 20-year follow-up study // J. Clin. Oncol. ― 2010. ― Vol. 28, №30. ― P. 4649-4657.
  10. Arima Y., Oshima S., Noda K. et al. Sorafenib-induced acute myocardial infarction due to coronary artery spasm // J. Cardiol. ― 2009. ― Vol. 54, №3. ― P. 512-515.
  11. Shah K., Gupta S., Ghosh J. et al. Acute non-ST elevation myocardial infarction following paclitaxel administration for ovarian carcinoma: a case report and review of literature // J. Cancer Res. Ther. ― 2012. ― Vol. 8, №3. ― P. 442-444. 
  12. Chen H.X., Cleck J.N. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway // Nat. Rev. Clin. Oncol. ― 2009. ― Vol. 6, №8. ― P. 465-477.
  13. Cameron A.C., Touyz R.M., Lang N.N. Vascular Complications of Cancer Chemotherapy // Can. J. Cardiol. ― 2016. ― Vol. 32, №7. ― P. 852-862.
  14.  Moslehi J.J., Deininger M. Tyrosine Kinase Inhibitor-Associated Cardiovascular Toxicity in Chronic Myeloid Leukemia // J. Clin. Oncol. ― 2015. ― Vol. 33, №35. ― P. 4210-4218.
  15. Douxfils J., Haguet H. et al. Association Between BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia and Cardiovascular Events, Major Molecular Response, and Overall Survival: A Systematic Review and Meta-analysis // JAMA Oncol. ― 2016. ― Vol. 2, №5. ― P. 625-632.
  16. Orzan F., Brusca A. et al. Severe coronary artery disease after radiation therapy of the chest and mediastinum: clinical presentation and treatment // Br. Heart J. ― 1993. ― Vol. 69, №6. ― P. 496-500.  
  17. Yarnold J., Brotons M.C. Pathogenetic mechanisms in radiation fibrosis // Radiother. Oncol. ― 2010. ― Vol. 97, №1. ― P. 149-161.   
  18. Schultz-Hector S., Trott K.R. Radiation-induced cardiovascular diseases: is the epidemiologic evidence compatible with the radiobiologic data? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2007. ― Vol. 67, №1. ― P. 10-18.
  19. Korpela E, Liu SK. Endothelial perturbations and therapeutic strategies in normal tissue radiation damage // Radiat Oncol. ― 2014. ― Vol. 9, №1. ― P. 266-273. 
  20. Haubner F., Ohmann E., Pohl F. et al. Effects of radiation on the expression of adhesion molecules and cytokines in a static model of human dermal microvascular endothelial cells // Clin. Hemorheol. Microcirc. ― 2013. ― Vol. 54, №4. ― P. 371-379.  
  21. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis // J. Pathol. ― 2008. ― Vol. 214, №2. ― P. 199-210. 
  22. Haydont V., Mathe D., Bourgier C. et al. Induction of CTGF by TGF-beta1 in normal and radiation enteritis human smooth muscle cells: Smad/Rho balance and therapeutic perspective // Radiother. Oncol. ― 2005. ― Vol. 76, №2. ― P. 219-225.
  23. Lipson K.E., Wong C., Teng Y., Spong S. CTGF is a central mediator of tissue remodeling and fibrosis and its inhibition can reverse the process of fibrosis // Fibrogenesis Tissue Repair. ― 2012. ― Vol. 5, №1. ― P. S.1-S.24.
  24. Kim E.H., Park A.K. Global analysis of CpG methylation reveals epigenetic control of the radiosensitivity in lung cancer cell lines // Oncogene. ― 2010. ― Vol. 29, №33. ― P. 4725-4731.
  25. Diet A., Abbas K., Bouton C. et al. Regulation of peroxiredoxins by nitric oxide in immunostimulated macrophages // J. Biol. Chem. ― 2007. ― Vol. 282, №50. ― P. 36199-36205.
  26. Ross C.C., MacLeod S.L. et al. Inactivation of thrombomodulin by ionizing radiation in a cell-free system: possible implications for radiation responses in vascular endothelium // Radiat Res. ― 2008. ― Vol. 169, №4. ― P. 408-416.
  27. López-Fernández T., Martín García A., Santaballa Beltrán A. et al. Cardio-Onco-Hematology in Clinical Practice. Position Paper and Recommendations // Rev. Esp. Cardiol. (Engl Ed). ― 2017. ― Vol. 70, №6. ― P. 474-486.