© А.Ф. Халирахманов, Э.А. Газиев, С.В. Зинченко, А.Р. Абашев, 2018
УДК 616-006:615.065
А.Ф. Халирахманов1,2, Э.А. Газиев2, С.В. Зинченко1, А.Р. Абашев2
1ФГАУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18
2Университетская клиника Казань, Медико-санитарная часть ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Казань
Халирахманов Айрат Файзелгаянович ― кандидат медицинских наук, врач отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения Университетской клиники Казань, Медико-санитарная часть ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»
420043, г. Казань, ул. Чехова, д. 1а, e-mail: ai.bolit@mail.ru
Реферат. Сердечно-сосудистые заболевания и онкология являются основными причинами смертности. В последние десятилетия значительный прогресс в выявлении и лечении многих онкологических заболеваний привел к значительному увеличению показателя выживаемости. Пациенты, получающие лечение по поводу онкологии, имеют повышенные риски развития или прогрессии ишемической болезни сердца. В данной обзорной статье представлены особенности проведения чрескожных коронарных вмешательств у пациентов онкологического профиля.
Ключевые слова: кардиоонкология, ишемическая болезнь сердца, онкология, чрескожные коронарные вмешательства.
Введение
Кардиоонкология ― относительно новое направление на стыке нескольких специальностей, исследующее пациентов с онкологическими и кардиологическими заболеваниями. Сердечно-сосудистые осложнения могут возникать как отсроченный эффект после начала лечения онкологических заболеваний на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет. Также имеются сообщения о возникновении острого коронарного синдрома непосредственно во время проведения химиотерапевтического лечения [1]. Ишемическая болезнь сердца и онкологические заболевания часто сосуществуют вместе. Пациенты с данной «двухсторонней» угрозой имеют общие факторы риска (ожирение, курение, диабет, возраст и др.). Злокачественность онкологических заболеваний, а также некоторые методы их лечения вызывают или способствуют прогрессированию ИБС.
Патогенез
Классическая концепция возникновения сосудистого тромбоза основана на триаде Вирхова. Она включает в себя три фактора: изменения реологических свойств крови (изменения в количестве тромбоцитов и факторов коагуляции), повреждение сосудистой стенки (главным образом эндотелия) и изменения скорости кровотока (турбулентность кровотока). Критическим для патологического тромбообразования у пациентов онкологического профиля является первый фактор. Имеются свидетельства о том, что тромбоцитарная активность повышается за счет более высокого содержания маркеров активации тромбоцитов, таких как P-селектин, тромбоцитарный фактор 4, тромбоспондин и бета-тромбоглобулин [2]. В ряде новых исследований было показано, что существует определенное двухстороннее взаимодействие между тромбоцитами и опухолевыми клетками, с одной стороны паранеопластические клетки активируют тромбоциты, а с другой, сами тромбоциты способствуют метастатическому распространению опухолевого процесса. Экспериментальные исследования на линиях почечных, поджелудочных и толстокишечных клеток показали, что прямое взаимодействие тромбоцитов и опухолевых клеток индуцирует агрегацию тромбоцитов [3]. Второй элемент триады Вирхова ― повреждение сосудистой стенки ― также привносит важный вклад в развитие тромбоза у онкологических пациентов. Лечение рака оказывает прямое повреждающее действие на стенку сосуда, в особенности на эндотелий. Описанный у больных раком повышенный уровень фактора фон Виллебранда (vWF) является не только маркером, указывающим на повреждение эндотелиального слоя стенки сосуда, но также стимулирует усилению взаимодействия тромбоцитов друг с другом, а также между тромбоцитом и субэндотелиальным слоем. Снижение экспрессии тромбомодулина на поверхности эндотелия уменьшает активацию антикоагулянтного протеина С, содействуя протромботическому состоянию. Уровень циркулирующих цитокинов становится повышенным у онкологических пациентов, а вышеуказанные изменения эндотелия являются следствием образования таких воспалительных цитокинов как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-1 [4]. Эндотелиальная дисфункция при онкологических заболеваниях не только повышает прокоагулянтную активность, но также и снижает фибринолитическую [5]. Кроме того, данное аномальное состояние сосудов содействует развитию воспаления, пролиферации и вазоконстрикции, каждый из которых вносит свой вклад в развитие и манифестацию клинических признаков ишемической болезни сердца [6]. Изменения скорости кровотока в этиологии тромбоза у данной когорты пациентов играют больше второстепенную роль, поскольку лишь в редких случаях тромбоз будет возникать как следствие внешней компрессии целевого сосуда за счет увеличения опухоли [2].
Клиническая картина
В ретроспективном исследовании, проведенное Yusuf и соавторами (2016 г.), были обследованы 456 пациентов с онкологией и острым коронарным синдромом (ОКС). У 85% пациентов был ИМбпST, против 15% с ИМспST. Но независимо от типа инфаркта, объемы применения химиотерапии и лучевой терапии были схожи в обеих группах. Еще одним немаловажным аспектом является превалирование одышки, а не боли в груди, что возможно связано с применением анальгетических препаратов, применяемых при болях, связанных с онкологическим заболеванием, которые вполне могут замаскировать типичный дискомфорт, связанный с ишемией миокарда [7]. Еще один ретроспективный анализ, проведенный Mohanty и соавторами (2015 г.), показал, что более чем у 10% пациентов с ОКС была в конечном итоге диагностирована кардиомиопатия Такоцубо [8].
Особенности проведения чрескожных коронарных вмешательств
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) являются методом выбора при агрессивном росте злокачественных новообразований. Аортокоронарное шунтирование (АКШ) может быть выполнено, если злокачественное новообразование потенциально излечимо или ожидаемый прогноз является приемлемым. Также возможно рассмотреть вопрос о сочетанном АКШ у пациентов с планируемыми вмешательствами в область грудной клетки [9]. При проведении ЧКВ важно учитывать характеристики поражения, стадию злокачественного заболевания, проводимое лечение, а также связь онкологии как протромботического и провоспалительного состояния и более высокие риски тромбоза и рестеноза стента.
Выбор доступа для проведения ЧКВ
Трансрадиальный доступ является методом выбора, поскольку связан с более низким риском возникновения кровотечений, более ранней активизацией пациентов [10]. Адекватный гемостаз может быть достигнут и у пациентов с тромбоцитопенией, получающих антикоагулянтную и дезагрегантную терапию [11]. Предпочтительно использовать интродьюсеры с гидрофильным покрытием и меньшего диаметра, чтобы уменьшить риск кровотечения [12]. Трансфеморальный доступ дает более высокую маневренность при проведении комплексных коронарных вмешательствах, ротационной атерэктомии, однако он связан с более высоким риском кровотечения, даже с использованием устройств для закрытия артериального доступа [12]. Более того, предпочтительнее избегать применения данных устройств у пациентов с ослабленным иммунитетом, поскольку риск возникновения местной инфекции в области доступа становится более высоким [13]. Трансфеморальный доступ может быть использован у пациентов с отрицательным тестом Аллена на обеих руках, проходящих гемодиализ, с множественными ЧКВ трансрадиальным доступом ранее, с билатеральной мастэктомией (однако нет четких противопоказаний к трансрадиальному доступу на той же стороне, что и мастэктомия). При любом из доступов для проведения ЧКВ требуется частая промывка катетера и интродьюсера, поскольку онкологические пациенты имеют повышенные риски тромбоза.
Выбор стента
Использование стентов с лекарственным покрытием текущего поколения является оптимальным решением, поскольку снижают риски рестеноза в стенте и инфаркта миокарда в сравнении с голометаллическими стентами [14]. Однако, с учетом потребности в более длительной двойной дезагрегантной терапии многие операторы предпочитают голометаллические стенты, исходя из соображений о повышенном риске кровотечений и возможной или ожидаемой необходимости дальнейшего хирургического лечения [15]. Новое поколение стентов с лекарственным покрытием, обладая сниженной толщиной профиля по сравнению с предыдущими поколениями, способствуют более быстрому высвобождению лекарственного препарата, приводя к менее сильному ингибированию гиперплазии интимы и более быстрой эндотелизации стентов. Несколько недавних клинических исследований, сравнило стенты, покрытые зотаролимусом, без полимерного покрытия, покрытые нанотиновым слоем полизена-F с голометаллическими стентами. Эти исследования показали, что в сравнении с голометаллическими стентами, покрытые стенты нового поколения требуют более короткого применения двойная дезагрегантная терапия, что в свою очередь, снижает риск кровотечения [16-18]. Исследование ZEUS, в которое включало пациентов с онкологическими заболеваниями, показало, что у пациентов со с покрытыми стентами нового поколения выявляется более низкая частота тромбоза стента, инфаркта миокарда в сравнении с пациентами, получившими голометаллические стенты [16]. В исследовании LEADERS FREE были рассмотрены стенты без полимерного покрытия, которые переносят биолимус А9 (высоколипофильный аналог сиролимуса) в стенку целевого сосуда в течении 1 месяца. Эта технология имела преимущества по показателям конечной точки, таких как инфаркт миокарда и тромбоз стента [16-18].
Голометаллические стенты следует использовать у пациентов, которые подвергнутся хирургическим вмешательствам или химиотерапии в течении ближайших 4 недель после стентирования. Баллонная ангиопластика может быть использована у пациентов с противопоказаниями для назначения двойной дезагрегантной терапии (уровень тромбоцитов <30,0000), либо которым требуется хирургическое лечение или химиотерапия в кратчайшие сроки [19].
Дезагрегантная и антикоагулянтная терапия
Оптимальная дезагрегантная терапия является обязательным условием после проведенного чрескожного коронарного вмешательства, как в плановом порядке при стабильной стенокардии, так и при ОКС. Однако у пациентов онкологического профиля имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие, имеющейся в большинстве случаев, тромбоцитопении [20].
Эксперты Общества Сердечно-сосудистой Ангиографии и Интервенционных вмешательств (SCAI) в настоящее время рекомендуется монотерапия аспирином при количестве тромбоцитов более 10,000, двойная дезагрегантная терапия, включающая аспирин и клопидогрель, при общем количестве тромбоцитов в промежутке между 30,000 и 50,000. Минимальные сроки проведения двойной дезагрегантной терапии ― 4 недели для голометаллических стентов, 6 месяцев для стентов с лекарственным покрытием. Ингибиторы рецепторов P2Y12, такие как прасугрел и тикагрелор, ассоциированы с более высоким риском кровотечений и должны быть рассмотрены при показателе тромбоцитов более 50,000. Начальная дозировка нефракционированного гепарина должна быть снижена до 30-50 ЕД/кг при количестве тромбоцитов менее 50,000. При показателе более 50,000 допускается применение бивалирудина и гепарина в расчете 50-70 ЕД/кг [19].
Существует гипотеза о том, что дезагреганты тормозят прогрессию опухоли [20]. В исследовании Guillem-Llоbat и соавторов изучалось предотвращение метастазирования рака прямой кишки при использовании аспирина и тикагрелора. В этом исследовании объединение культур клеток рака толстой кишки HT29 и тромбоцитов человека приводило к индукции мезенхимальноподобных раковых клеток, характеризуясь подавлением Е-кадгерина, известного как ген-супрессор опухолевого роста, а также повышением активности транскрипционного фактора Twist1, инициирующего переход эпителиальных клеток в мезенхимальные, необходимый для образования метастазов. Инъекция клеток HT29, подвергнутых взаимодействию с тромбоцитами, в экспериментальных условиях была введена в хвостовую вену иммунодефицитной мыши, что привело к более высокой степени метастазирования в легкие. Этот эффект связан с усиленным системным синтезом тромбоксана А2 и простогландина Е2. Аспирин, будучи ингибитором циклооксигеназы-1, предотвращал увеличение скорости метастазирования, усиленное продуцирование тромбоксана А2 и простогландина Е2. Тикагрелор, как антагонист P2Y12 рецепторов тромбоцитов, повышал регуляционные возможности Е-кадгерина, ингибировал повышенную миграционную способность клеток TH29 и продукцию простогландина Е2 и тромбоксана B2 [21].
Эндотелизация стента
Важным вопросом является то, как химиотерапевтические агенты влияют на эндотелизацию установленного стента. В одном исследовании было обнаружено семикратное повышение риска тромбоза стента у пациентов онкологического профиля после проведенного ЧКВ при помощи голометаллических стентов. Это связано с цитотоксическим и цитостатическим влиянием химиотерапевтических препаратов, поскольку они влияют на окружающие клетки эндотелия и циркулирующие клетки-предшественники, которые являются основным источником эндотелизации стента [22, 23]. Также экспрессия данных клеток подавляется приемом ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [24]. Интересным является тот факт, что VEGF уменьшает избыточную степень возникновения неоинтимы и снижает риск рестенозов [25]. Несмотря на эти исследования, влияние выбора стента, длительность двойной дезагрегантной терапии, воздействие онкологического заболевания и его лечения на процесс эндотелизации имплантированного стента остаются малоизученными.
Выводы
С увеличением числа пациентов с онкологией и ростом показателя выживаемости после проводимого лечения, актуальность кардиоонкологии значительно повышается. Важно изучить перспективы применения различных типов стентов и продолжительности применения дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Необходимо больше уделять внимание снижению риска кровотечения в пери- и постпроцедуральном периоде после ЧКВ, используя трансрадиальный или трансульнарный доступ, когда это возможно. Постоянное совершенствование технологии стентов позволяет надеяться на их эффективность и меньшую по срокам дезагрегантную терапию, что в свою очередь приведет к улучшению исходов сердечно-сосудистых осложнений без увеличения риска кровотечения.
Литература
- Roy A., Khanna N., Senguttuvan N.B. Rituximab-vincristine chemotherapy-induced acute anterior wall myocardial infarction with cardiogenic shock // Tex Heart Inst. J. ― 2014. ― Vol. 41, №1. ― P. 80-82.
- Blann A.D., Dunmore S. Arterial and venous thrombosis in cancer patients // Cardiol. Res. Pract. ― 2011. ― Vol. 2011, Article ID: 394740. ― 11 p.
- Mezouar S., Frère C., Darbousset R. et al. Role of platelets in cancer and cancer-associated thrombosis: experimental and clinical evidences // Thromb Res. ― 2016. ― Vol. 139. ― P. 65-76.
- Pavo N., Raderer M., Hülsmann M. et al. Cardiovascular biomarkers in patients with cancer and their association with allcause mortality // Heart. ― 2015. ― Vol. 101, №23. ― P. 1874-1880.
- Herrmann J., Lerman A. The endothelium: dysfunction and beyond // J. Nucl Cardiol. ― 2001. ― Vol. 8, №2. ― P. 197-206.
- Herrmann J., Lerman A. The endothelium — the cardiovascular health barometer // Herz. ― 2008. ― Vol. 33, №5. ― P. 343-353.
- Yusuf S.W., Daraban N., Abbasi N. et al. Treatment and outcomes of acute coronary syndrome in the cancer population // Clin. Cardiol. ― 2012. ― Vol. 35, №7. ― P. 443-450.
- Mohanty D.B., Mohanty S., Hussain Y et al. Management of ischemic coronary disease in patients receiving chemotherapy: an uncharted clinical challenge // Future Cardiol. ― 2017. ― Vol. 13, №3. ― P. 247-257.
- Vieira R.D., Pereira A.C., Lima E.G. et al. Cancer-related deaths among different treatment options in chronic coronary artery disease: results of a 6-year follow-up of the MASS II study // Coron Artery Dis. ― 2012. ― Vol. 23, №2. ― P. 79-84.
- Ibanez B., James S., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. ― 2018. ― Vol. 39, №2. ― P. 119-177.
- Hamon M., Rasmussen L.H., Manoukian S.V. et al. Choice of arterial access site and outcomes in patients with acute coronarysyndromes managed with an early invasive strategy: The ACUITY trial // EuroIntervention. ― 2009. ― Vol. 5, №1. ― P. 115-120.
- Sciahbasi A., Fischetti D., Picciolo A., et al. Transradial access compared with femoral puncture closure devices in percutaneous coronary procedures // Int. J. Cardiol. ― 2009. ― Vol. 137. ― P. 199-205.
- Krishnasamy V.P., Hagar M.J., Scher D.J. et al. Vascular closuredevices: Technical tips, complications, and management // Tech. Vasc. Interv. Radiol. ― 2015. ― Vol. 18, №2. ― P. 100-112.
- Palmerini T., Biondi-Zoccai G., Della Riva D. et al. Clinical outcomes with drug-eluting and bare-metal stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: evidence from a comprehensive network meta-analysis // J. Am Coll Cardiol. ― 2013. ― Vol. 62, №6. ― P. 496-504.
- Wang F., Gulati R., Lennos Ryan J. et al. Cancer History Portends Worse Acute and Long-term Noncardiac (but Not Cardiac) Mortality After Primary Percutaneous Coronary Intervention for Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction // Mayo Clinic Proc. ― 2016. ― Vol. 91, №12. ― P. 1680-1692.
- Ariotti S., Adamo M., Costa F. et al. Is Bare-Metal Stent Implantation Still Justifiable in High Bleeding Risk Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention?: A Pre-Specified Analysis From the ZEUS Trial // JACC Cardiovasc. Interv. ― 2016. ― Vol. 9, №5. ― P. 426-436.
- Garot P., Morice M.-C., Tresukosol D et al. 2-Year Outcomes of High Bleeding Risk Patients After Polymer-Free Drug-Coated Stents // JACC. ― 2017. ― Vol. 69, №2. ― P. 162-171.
- Cutlip D.E., Garatt K.N., Novack V et al. 9-Month Clinical and Angiographic Outcomes of the COBRA Polyzene-F NanoCoated Coronary Stent System // JACC Cardiovasc. Interv. ― 2017. ― Vol. 10, №2. ― P. 160-167.
- Iliescu C.A., Grines C.L., Herrmann J. et al. SCAI Expert consensus statement: Evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory (endorsed by the cardiological society of india, and sociedad Latino Americana de Cardiologıa intervencionista) // Catheter Cardiovasc. Interv. ― 2016. ― Vol. 87, №5. ― P. 202-223.
- Elting L.S., Rubenstein E.B., Martin C.G. et al. Incidence, cost, and outcomes of bleeding and chemotherapy dose modification among solid tumor patients with chemotherapyinduced thrombocytopenia // J. Clin. Oncol. ― 2001. ― Vol. 19, №4. ― P. 1137-1146.
- Guillem-Llobat P., Dovizio M., Bruno A. et al. Aspirin prevents colorectal cancer metastasis in mice by splitting the crosstalk between platelets and tumor cells // Oncotarget. ― 2001. ― Vol. 7, №22. ― P. 32462-32477.
- Padfield G.J., Newby D.E., Mills M.N. Understanding the role of endothelial progenitor cells in percutaneous coronary intervention // J. Am. Coll Cardiol. ― 2010. ― Vol. 55, №15. ― P. 1553-1565.
- Douglas G., Van Kampen E., Hale A.B. et al. Endothelial cell repopulation after stenting determines in-stent neointima formation: effects of bare-metal vs. drug-eluting stents and genetic endothelial cell modification // Eur. Heart J. ― 2013. ― Vol. 34, №43. ― P. 3378-3388.
- Ramcharan K.S., Lip G.Y., Stonelake P.S., Blann A.D. Effect of standard chemotherapy and antiangiogenic therapy on plasma markers and endothelial cells in colorectal cancer // Br. J. Cancer. ― 2014. ― Vol. 111, №9. ― P. 1742-1749.
- Walter D.H., Cejna M., Diaz-Sandoval L. et al. Local gene transfer of phVEGF-2 plasmid by gene-eluting stents: an alternativestrategy for inhibition of restenosis // Circulation. ― 2004. ― Vol. 110, №1. ― P. 36-45.