© А.Г. Кисличко, М.С. Рамазанова, И.Ф. Набатов, А.В. Голякова, 2017
УДК 616.35/.348-006.6-033.2-08
А.Г. Кисличко, М.С. Рамазанова, И.Ф. Набатов, А.В. Голякова
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Киров
КОГБУЗ «Кировский областной клинический онкологический диспансер», г. Киров
Кисличко Анатолий Григорьевич ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» МЗ РФ
610021, г. Киров, пр. Строителей, д. 23, тел. (8332) 52-72-13, e-mail: kf20@kirovgma.ru
Реферат. Рост злокачественного новообразования ободочной и прямой кишки зависит от интенсивности образования в опухоли новых сосудов. Ангиогенез запускает целый каскад молекулярных механизмов, приводящих к быстрому росту опухоли. Следовательно, имеет смысл использовать у больных колоректальным раком препараты, ингибирующие ангиогенез. В данной статье представлены результаты лечения 2 групп больных метастатическим раком ободочной кишки, одной из которых к стандартному лечению добавлялась антиангиогенная терапия бевацизумабом.
Ключевые слова: колоректальный рак, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза.
Введение
В России в 2015 году было диагностировано 39085 новых случаев рака ободочной кишки и 28 979 — рака прямой кишки [1]. Рак ободочной кишки занимает пятое место в структуре смертности от злокачественных новообразований у мужчин и второе место в структуре смертности у женщин. Рак прямой кишки — шестое место в структуре смертности у мужчин и женщин.
В Российской Федерации на 2015 год заболеваемость раком ободочной кишки возросла по сравнению с 2010 годом и составила: у мужчин 16,90, у женщин 13,62 случаев на 100 000 населения [1]. Морфологическая верификация диагноза была проведена у 91,2 % пациентов. Одногодичная летальность больных составила 27,4%. Высока частота выявления рака ободочной кишки на ранних стадиях (I-II стадии). Она составляет 45,3%. Выявляемость на III стадии составляет 25,1%; на IV — 27,7%. Установить стадию не удалось в 1,9% случаев заболевания.
В Кировской области в 2015 году было выявлено 411 больных раком ободочной кишки, из них 170 мужчин, 241 женщина. Морфологическая верификация диагноза была проведена у 94,5% пациентов. Летальность в первый год после выявления новообразования составляла 39,7%. Абсолютное количество умерших от заболевания составляло 263 человека. Частота выявления рака на поздней стадии очень высока и составляет 42,4% для IV стадии; 15,4% — для III стадии; 41,7% — для больных I-II стадиями.
Для рака прямой кишки, также как и для ободочной, на 2015 год в целом по РФ отмечается тенденция к росту заболеваемости, составляющей: у мужчин 14,87, у женщин — 9,26 случая на 100 тысяч человек населения [1]. Частота морфологической верификации диагноза достигла 94,6%. Одногодичная летальность составила 23,8%. Распределение по стадиям: I-II — 50,9%; III — 24,2%; IV — 22,6%; стадия не установлена — 2,3%.
В Кировской области в 2015 году зарегистрировано 338 людей с впервые выявленным раком прямой кишки — 165 женщин, 173 мужчины. Заболевание морфологически верифицировано в 94,0% случаев. Среди больных было 24,6% человек с IV стадией заболевания; 11,7% — с III стадией; большое количество пациентов с I-II стадиями — 63,1%.
Таблица. Число новых случаев колоректального рака, их распределение по стадиям заболевания и одногодичная летальность пациентов в 2010, 2015 гг. по РФ
|
|
2010 |
2015 |
||
|
|
Ободочная кишка |
Прямая кишка |
Ободочная кишка |
Прямая кишка |
|
Число новых случаев |
32978 |
25568 |
39085 |
28979 |
|
I-II стадии, % |
27,0 |
36,6 |
45,3 |
50,9 |
|
III-IV стадии, % |
67,7 |
59,4 |
52,8 |
46,8 |
|
Одногодичная летальность, % |
38,6 |
33,5 |
27,4 |
23,8 |
Рак ободочной и прямой кишки на сегодняшний день остается одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии. Согласно данным ВОЗ, в мире в 2012 году зарегистрировано более 1,4 млн случаев колоректального рака.
Опухолевый ангиогенез — регулируемый процесс формирования сети капилляров из выстилающих мелкие сосуды эндотелиальных клеток. Непременное условие развития сосудистой сети — постоянная активная экспрессия факторов роста опухоли, достигшей размеров 1-2 мм. Одним из основных факторов в этом процессе является фактор роста эндотелия сосудов ([англ.] Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF), который связывается с рецепторами на эндотелии кровеносных сосудов, в результате чего запускается каскад реакций, стимулирующих ангиогенез.
Первым антиангиогенным препаратом, широко распространенным в клинической практике, является бевацизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, способное связывать VEGF. Бевацизумаб демонстрирует клинический эффект преимущественно в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Единственным заболеванием, при котором данное антитело применяется в качестве монотерапии, является глиобластома [2]. Длительное время полужизни антител позволяет применять его раз в две или три недели. Ухудшение заживления ран, тромбозы, перфорации полых органов, артериальная гипертензия и протеинурия являются специфической токсичностью бевацизумаба. Поэтому во избежание осложнений настоятельно рекомендуется выдерживать интервал в 4 недели между плановым хирургическим вмешательством и началом введения препарата [3].
Ведущие схемы лечения метастатического колоректального рака:
• FOLFIRI (5-ФУ, лейковорин, иринотекан);
• FOLFOX (5-ФУ, лейковорин, оксалиплатин);
• XELOX (капецитабин, оксалиплатин);
• IFL (иринотекан, лейковорин, болюсно 5-фторурацил);
• таргетные препараты.
Цели и задачи исследования
1. Оценить влияние ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаба) на одногодичную выживаемость больных метастатическим колоректальным раком.
2. Оценить побочные эффекты химиотерапии по схеме XELOX и комбинации XELOX с бевацизумабом.
Материал и методы
Исследование проведено кафедрой онкологии Кировского ГМУ на базе Кировского областного клинического онкологического диспансера с 2010 по 2017 гг.
Было обследовано 66 пациентов с колоректальным раком: 56 мужчин и 10 женщин, средний возраст которых составил 56,8 года. При гистологической верификации у всех больных определялась аденокарцинома различной степени дифференцировки с различными по локализации метастазами (лимфатические узлы, легкие, печень, надпочечники, яичники). Оценка по шкале ECOG (общее состояние больного) составила 0-2 балла. Пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа (21 человек [31,8%]) получала химиотерапию по схеме XELOX (оксалиплатин 130 мг/м2 и капецитабин 2000 мг/м2/сутки в течение 14 дней, каждые 3 недели) в сочетании с бевацизумабом в стандартной дозировке, вторая группа (45 человек [68,2%]) получала только химиотерапию по схеме XELOX. Количество курсов химиотерапии варьировало от 4 до 9. Для оценки эффективности проводимой терапии каждые 9-12 недель лечения использовались различные методы обследования (рентгенография, компьютерная томография [КТ], радионуклидные методы и сонография).
Результаты
У всех пациентов оценивалась выживаемость и нежелательные явления. Одногодичная выживаемость в первой группе, получавшей XELOX и бевацизумаб, составила 80,9% (17 человек), во второй группе, получившей только схему XELOX — 71,1% (32 пациента) (t=0,5). Наблюдались нежелательные явления 1-2 степени у 71,4% (15 больных) первой группы, второй группы — у 48,9% (22 человека). Случай диареи, единственное зарегистрированное нежелательное явление 3-й степени, зарегистрирован у 4,7% (1 пациент), получавших XELOX и бевацизумаб.
Выводы
1. Использование ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаба) в сочетании с химиотерапией по схеме XELOX при лечении метастатического колоректального рака позволяет увеличить одногодичную выживаемость на 9,8% по сравнению с применением только схемы XELOX. Значение критерия достоверности (t=0,5), возможно, указывает на необходимость увеличения числа наблюдений.
2. У больных, получавших лечение бевацизумабом в сочетании с химиотерапией по схеме XELOX, нежелательные явления более выражены, чем у больных, получавших терапию только XELOX, на 22,5%.
Результаты проведенного исследования убеждают, что применение ингибиторов ангиогенеза в лечении колоректального рака является высокоэффективным методом терапии, одним из важных достижений науки. Необходимо в дальнейшем внедрять данные препараты в стандартные схемы лечения рака ободочной и прямой кишки, а также проводить поиск новых, еще более эффективных препаратов, в том числе в области иммунотерапии.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). — М., 2017. — 250 с.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. — М., 2016. — 236 с.
3. Иванцов А.О., Янус Г.А., Суспицын Е.Н., Анисимова Е.А., Имянитов Е.Н. Молекулярные маркеры чувствительности и резистентности карцином толстой кишки к терапии антагонистами EGFR // Сибирский онкологический журнал. — Санкт-Петербург, 2016. — Т. 15, №1. — С. 59-66.
4. Михайлова Н.В., Файрушина А.Н. Современный подход к терапии колоректального рака. Таргетная терапия метастатического колоректального рака // Поволжский онкологический вестник. — 2016. — №3.