ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЦЕТУКСИМАБ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

УДК 616.35/.348-006.6-033.2-08

А.Н. Чугарова, А.Ю.М.З. Абдельгафур Омар, С.В. Гамаюнов, Л.А. Воропаева

АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер», г. Чебоксары

Чугарова Анастасия Николаевна ― врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии АУ «Республиканский клинический онкологический диспансер»

428020, Чувашская Республика, г. Чебоксары, ул. Гладкова, д. 31, тел. +7-989-760-19-47, e-mail: rainboow@yandex.ru

Реферат. Метастатический колоректальный рак ― огромная, социально значимая проблема здравоохранения. Разработка новых подходов к лечению. Внедрение таргетных препаратов позволяет увеличить продолжительность жизни таких пациентов. В данной статье представлен опыт применения и эффективность таргетного препарата Цетуксимаб в лечении метастатического колоректального рака.

Ключевые слова: метастический колоректальный рак, Цетуксимаб (эрбитукс), таргетная терапия.

Введение

Колоректальный рак (КРР) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в мире; ежегодно регистрируют более 1,36 млн новых случаев и приблизительно 694 000 случаев смерти. Среди всех онкологических заболеваний занимает 3-е место по распространенности у мужчин и 2-е место у женщин в мире [1]. В России КРР занимает 3-е место по распространенности у мужчин после рака легких и 3-е место у женщин, после рака молочной железы и рака тела матки. Данная онкопатология имеет тенденцию к росту. В России за 2015 год зарегистрировано 64 314 случаев злокачественных новообразований прямой и ободочной кишки, из них с IV стадией заболевания ― 16 396 (25,5%). В Чувашской Республике зарегистрировано за 2015 год 457 случаев, с IV стадией ― 86 (18,8%) [2].

В последние годы метастатический колоректальный рак (мКРР) перестал считаться фатальным заболеванием. В настоящее время часть больных КРР с изолированным поражением печени и/или легких (метастазы) может надеяться на излечение благодаря мультимодальным подходам, включающим активную хирургическую тактику и интенсивную современную химиотерапию. Колоректальный рак достаточно чувствительная к противоопухолевой терапии нозология. Количество противоопухолевых агентов, активных при данном заболевании, весьма ограничено. За последние полтора десятилетия значительно расширились возможности лекарственной терапии метастатического колоректального рака за счет внедрения в клиническую практику таргетных препаратов ― блокаторов EGFR и ингибиторов ангиогенеза. Наибольшее значение для определения тактики лекарственного лечения мКРР имеет определение мутации генов RAS: их отсутствие является основным предиктором эффекта анти-EGFR терапии. Представлены данные рандомизированного контролируемого исследования по применению Цетуксимаба в сочетании с химиотерапией в сравнении с химиотерапией у пациентов с нерезектабельными метастазами в печени [3]. Частота резекции метастазов в печени (R0) составила в группе с Цетуксимабом 25,7%, без Цетуксимаба ― 7,4%. Пациенты в группе с цетуксимабом демонстрировали более частый объективный ответ (57,1% v 29,4%), более высокую трехлетнюю выживаемость (41% v 18%) и медиану ОВ (30,9 v 21,0 months). Те пациенты из группы Цетуксимаба, которым была выполнена резекция метастазов, имели большую медиану выживаемости, чем пациенты без хирургического лечения (46,4 v 25,7 months). Результаты другого исследования (CELIM) демонстрируют увеличение выживаемости у пациентов с исходно нерезектабельными и условно резектабельными метастазами в печень, которым после лекарственной терапии с цетуксимабом было выполнено удаление местастазов [4].

Цетуксимаб (Эрбитукс) является моноклональным антителом. Избирательно блокирирующим лиганды, связывающимся с эпидермальным ростовым рецептором 1 типа (EGFR), в результате чего прерывается передача по сигнальным путям. Цетуксимаб обладает синергичным действием с рядом цитостатических препаратов, а также повышает эффект лучевой терапии, при этом усиления токсических реакций при совместном применении не наблюдается. В сочетании с другими противоопухолевыми методами применяется при ряде солидных опухолей, в том числе при метастатическом колоректальном раке.

Наибольшее значение для определения тактики лекарственного лечения мКРР имеет определение мутации генов RAS: их отсутствие является основным предиктором эффекта анти-EGFR терапии [5]. До 65% больных мККР имеют опухоли с «диким» типом KRAS [6]. В Чувашской республике за 2015-2016 гг. тестировано 78 человек на определение мутации генов RAS. Из них 38 женщин и 40 мужчин. По возрасту: 20-40 лет: 3 теста (из них 2-дикий тип), 40-60 лет: 32 теста (из них 16-дикий тип), старше 60 лет: 32 теста (из них 18-дикий тип), старше 70 лет: 18 тестов (из них 9-дикий тип). Потенциальное число пациентов для лечения Цетуксимабом ― 45 человек.

В исследовании CRYSTAL показано, что комбинация Цетуксимаб + ХТ обеспечивает более высокую эффективность (ОВ, ВБП и ЧОО) по сравнению с ХТ у пациентов с мКРР (RAS дт) [7]. ОВ при комбинации Цитуксимаб + FOLFIRI равна 28,4 месяцам, FOLFIRI ― 20,2 месяца. ВБП 11,4 месяца и 8,4 месяцев соответственно. ЧОО при комбинации ― 66%, FOLFIRI ― 36%.

В исследовании FIRE-3 продемонстрировано, что комбинация Цетуксимаб + ХТ обеспечивает более высокую эффективность (ОВ, ЧОО) по сравнению с бевацизумаб + ХТ в 1-й линии терапии мКРР (RAS дт) [8]. ЧОО, % 72.0 vs 56.1. ОВ (мес.) 33,1 vs 25,0. Согласно данным исследования FIRE-3, уменьшение среднего диаметра опухоли происходит быстрее в группе Цетуксимаб + FOLFIRI vs бевацизумаб + FOLFIRI.

Представляем случай использования препарата Цетуксимаб в нашей клинической практике.

Клинический случай

Пациентка Н., 1967 г.р., обратилась 27.06.2016 г. с жалобами на боли в поясничной области, беспокоящие последние 6 месяцев, признаками частичной кишечной непроходимости. Выполнены обследования.

По КТ ОБП от 27.06.2016 г. В S V печени определяется опухолевидное образование 55х54х53 мм, с бугристыми контурами, гетерогенной структуры, с участком некроза, неравномерно накапливающее контраст, гиподенсное во всех фазах. В S I, S III, S Iva, S VII имеется по одному очагу (19х18 мм, 19х19 мм. 15х14 мм и 19х21 мм соответственно), гиподенсные, накапливающие контраст по периферии в артериальную фазу (рис. 1).

Видеоколоноскопия от 28.06.2016 г. ― На расстоянии 4 см отмечено сужение просвета, слизистая циркулярно инфильтрирована, утолщена, с 5-6 см просвет до 0,6 см с изъязвлением, для аппарата не проходим. Патогистологическое заключение от 29.06.2016 г. ― умереннодифференцированная аденокарцинома.

МРТ ОМТ от 29.06.2016 г. ― На уровне нижнее-среднеампулярного отдела прямой кишки определяется неравномерное циркулярное утолщение стенок до 14-25 мм, преимущественно в левых отделах; расстояние от аноректального угла до нижнего полюса опухоли ― 35 мм, протяженность ― 68 мм. Периректальная клетчатка с признаками инвазии. С вовлечением мезоректальной фасции в левому флангу. Лимфатические узлы: мезоректальные ― 8х5 мм, в количестве 2 шт. CRM+.

Анализ статуса мутации гена KRAS, NRAS, BRAF ― мутации в генах не выявлено.

На основании инстрементальных данных, морфологической картины выставлен диагноз: Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки, сT3N1M1, st IV (HEP, билобарное поражение). CRM+. Кл. гр. II.

При выборе 1-й линии терапии руководствовались клиническими рекомендациями RUSSCO 2016 и данными клинических исследований. Учитывая потенциально резектабельные метастазы в печень, решено лечение начать с системной химиотерапии двойной комбинацией с включением ингибиторов EGFR для достижения максимального объективного ответа и возможности выполнения дельнейшей циторедукции в объеме R0/R1.

С 30.06.2016 по 26.08.2016 г. ― Получила 4 курса химиотерапии по схеме FOLFOX6 (оксалиплатин 85 мг/м², 2-часовая инфузия в 1 день, лейковорин 400 мг/м², в/в в течение 2 часов с последующим болюсом фторурацила 400 мг/м² в/в струйно и 46-часовой инфузией фторурацила 2400 мг/м², на фоне гепатопротекторов и антиэметиков) + таргетную терапию: 6 еженедельный введений эрбитукса.

Пациентка чувствовала себя хорошо, сохраняла трудоспособность. На фоне лечения отмечались осложнения: кожная токсичность 1 ст., гастро-интестинальная токсичность G1 в виде редкой тошноты и периодической слабости. Медикаментозного лечения и коррекции дозы лекарственного препарата не проводилось.

Проведены контрольные обследования, отмечена стабилизация заболевания в соответствии с RECIST 1.1 в виде уменьшения опухоли и метастазов на 23%.

КТ ОБП от 01.09.2016 г. ― в сравнении с КТ ОБП от 27.06.2016 г. отмечается уменьшение в размерах многочисленных гиподенсных образований в паренхиме печени, в среднем на 5-10 мм, наибольший в С5 с некрозом в структуре 42х40 мм (от 27.06.2016 г. 54х53 мм) (рис. 2).

МРТ ОМТ от 01.09.2016 г. ― на уровне среднеампулярного отдела прямой кишки определяется неравномерное циркулярное утолщение стенок до 18 мм, преимущественно в левых отделах; расстояние от ануса до нижнего полюса опухоли ― 68 мм, протяженностью 30 мм. В сравнении с МРТ ОМТ от 29.06.2016 г. отмечается уменьшение толщины и протяженности опухоли прямой кишки.

Учитывая возможность выполнения R0 резекции печени и нижне-ампулярную локализацию для уменьшения риска локо-регионарного рецидива решено выполнить крупнофракционную лучевую терапию (5х5 Гр). Для сохранения контроля заболевания в печени и увеличения эффективности ЛТ последнюю проводили на фоне полихимиотерапии FOLFOX6 с таргетной терапией ингибиторами EGFR.

С 13.09.2016 по 19.09.2016 г. проведена лучевая терапия в дозе 25 Гр (Экв 40 Гр), 5 курс химиотерапии по схеме FOLFOX 6 + 8 введение эрбитукса. Редукция доз препаратов не проводилaсь.

С 21.09.2016 г. по 31.10.2016 г. проведен 6 курс химиотерапии по схеме FOLFOX6 + 9, 10, 11, 12 введения эрбитукса.

При контрольном обследовании отмечен частичный ответ по критериям RECIST 1.1 с уменьшением размеров целевых очагов на 46%.

МРТ ОМТ от 24.10.2016 г. ― Отмечается уменьшение толщины и протяженности опухоли прямой кишки, так же уменьшение в размерах мезоректальных лимфоузлов. На уровне среднеампулярного отдела прямой кишки определяется неравномерное циркулярное утолщение стенок до 13,5 мм (было 14-25 мм от 29.06.2016 г.), преимущественно в левых отделах; расстояние от ануса до нижнего полюса опухоли ― 68 мм, протяженностью ― 23 мм (было 68 мм от 29.06.2016 г.).

КТ ОБП от 02.11.2016 г. ― отмечается уменьшение в размерах многочисленных гиподенсных образований в паренхиме печени ― наиболее крупного в С5 с некрозом в структуре 24х25 мм (от 27.06.2016 г. 54х53 мм) (рис. 3).

Проведены 13, 14 курс таргетной терапии эрбитуксом.

Учитывая травматичность операции на печени и на прямой кишке вследствие распространенности опухолевого процесса и состояния после полихимиотерапии + таргетной терапии + лучевой терапии, решено выполнить поэтапное оперативное вмешательство, так как симультантные операции обладают большим риском послеоперационных осложнений. Решено выполнить подход Liver-first для реализации эффекта лучевой терапии на прямую кишку.

30.11.2016 г. выполнена операция: лапаротомия. Мезогепатэктомия. Сегментэктомия I сегмента печени.

Патогистологическое исследование от 01.12.2016 г.: в л/узлах метастатических опухолевых клеток не отмечено. 5 очагов, имеющих строение метастаза аденокарциномы кишечного типа с признаками выраженного ответа на фоне химиотаргетной и лучевой терапии (40% жизнеспособных клеток). В границах резекции роста нет (R0-резекция).

С 26.12.2016 по 11.01.2017 г. проведены 7, 8 курсы химиотерапии по схеме FOLFOX + 15, 16 введения эрбитукса.

При контрольной МРТ ОМТ от 27.01.2017 г. отмечена стабилизация заболевания, при контрольной КТ ОБП от 27.01.2017 г. патологии печени не выявлено.

02.02.2017 г. выполнена операция: Лапаротомия. Низкая передняя резекция прямой кишки с мезоректэктомией и парааортальной ЛАЭ. Привентивная илеостома. Дренирование брюшной полости.

Патогистологическое исследование от 16.02.2017 г. ― умереннодифференцированная аденокарцинома. Регресс опухоли на фоне химиотаргетной и лучевой терапии 2 степени [Modified Ryan Scheme for Tumor Regression Score]. Отмечены фокусы периневрального и периваскулярного роста опухоли. Опухоль прорастает слизистый, подслизистый, мышечный слои стенки, прорастает в параректальную клетчатку на 0,5 см. Ширина периферического края резекции 0,7 см. В краях резекции макропрепарата и периферическом крае резекции опухолевые клетки не обнаружены. В 1 из 4 исследованных лимфатических узлов метастаз аденокарциномы без прорастания капсулы лимфатического узла с признаками регресса на фоне химиотаргетной терапии и лучевой терапии.

Учитывая продолжительность проведения полихимиотерапии с включением ингибиторов EGFR в течение 6 месяцев, решено оставить пациентку под динамическим наблюдением. Обследования 1 раз в 3 месяца.

Контроль КТ ОБП, МРТ ОМТ и онкомаркеров от июля 2017 года: данных за прогрессирование заболевания не отмечено, ECOG 0, общее состояние удовлетворительное, активна, трудоспособность сохранена.

Дискуссия

Таким образом, отсутствие мутации в генax RAS позволяет достичь объективного ответа в 60% случаев при применении химиотерапии с включением ингибиторов-EGFR [9], чего нам и удалось добиться. При билобарном поражении печени ответ на лекарственную терапию позволяет выполнить R0 резекцию и проведение предоперационной химиолучевой терапии с применением ингибиторов-EGFR дает возможность при опухолях низкой локализации выполнить сфинктеросохранное лечение.

Заключение

Своевременное грамотное стадирование, привлечение мультидисциплинарной команды для планирования лечения, проведение максимально эффективной неоадъювантной химиотерапии с учетом RAS статуса позволяет достичь максимального объективного ответа и возможности выполнения радикального оперативного вмешательства. Данный клинический пример наглядно демонстрирует эффективность препарата цетуксимаб в клинической ситуации метастатического колоректального рака.

Литература

IARC-International Agency for Research on Cancer, World Health Organization.
Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / Pod red. A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoy. ― M.: MNIOI im. P.A. Gertsena ― filial FGBU «NMIRTs» Minzdrava Rossii, 2017.
Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren et al. Randomizid Controlled Trial of Cetuximab Plus Chemotherapy for Patients сWith KRAS Wild-Type Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases // J. Clin. Oncol. ― 2013. ― Vol. 31 16 june 1.
Folprecht1 G., Gruenberger T., Bechstein Wolf O et al. Tumor response and secondary respectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: CELIM randomized phas 2 trial // Oncol.― 2010. ― 11. ― P. 38-47.
Lin A.Y., Buckiey N.S., Lu A.T. et al. Effect of KRAS mutational status in advanced colorectal cancer on the outcomes of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: a systematic review and meta-analysis // Clin. Colorectal. Cancer. ― 2011. ― 10. ― P. 63-69.
Herbst R.S., Shin D.M. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors. A new paradigm for cancer therapy // Cancer. ― 2002. ― 94. ― P. 1593-1611.
Van Cutsem E., et al. // J. Clin. Oncol. ― 2015. ― 33. ― P. 692-700.
Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA11); Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract 501O) .
Maughan, et al. (Lancet Oncol 2011); 4. Heinemann, et al. ASCO 2013.