ЭВОЛЮЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

УДК 616.441-006.6; 616.441-089.87

В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, А.Н. Рудык, М.А. Бусыгин, С.В. Зинченко, З.А. Афанасьева, А.Л. Косова, Н.А. Глухова, Г.А. Усманова

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

Чернышев Владимир Алексеевич ― кандидат медицинских наук, хирург-онколог отделения опухолей головы и шеи ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29. тел. (843) 519-27-40, e-mail: vladcher@list.ru

Реферат

Введение. За последние 20 лет произошли значительные изменения TNM классификации, стандартов лечения и наблюдения больных раком щитовидной железы, что существенным образом приблизило российские лечебно-диагностические стандарты к мировому уровню.

Задачи и цели исследования ― анализ результатов диагностики и лечения больных раком щитовидной железы в Республике Татарстан с учетом мировых тенденций и модернизации ресурсов РКОД МЗ РТ.

Результаты. С августа 2000 по декабрь 2016 гг. в отделении ОГШ РКОД МЗ РТ по поводу первичного РЩЖ прооперировано 1421 больных. Из них 84 больным (5.9%) выполнены повторные операций по поводу рецидива (или при подозрении на него). Также оперировано 108 больных с рецидивом РЩЖ и после нерадикальных операций, проведенных ранее в ЛПУ РТ и других регионов. Большинство пациентов (92.2%) имели высокодифференцированный РЩЖ. 1 стадия была у 34.8%, 2 стадия ― у 11.7%, 3 стадия ― у 29.7%, 4А стадия ― у 20.1%, 4В и 4С стадия ― у 3.6%. Органосохранные операции в объеме гемитиреоидэктомии с резекцией перешейка выполнены у 400 больных (27%), тиреоидэктомия/экстирпация щитовидной железы ― у 1102 больных (73%). Одномоментная лимфодиссекция (центральная или шейная) выполнена у 995 больных (70%). Послеоперационный транзиторный гипопаратиреоз отмечен у 300 больных (20%), транзиторный парез гортани ― у 32 пациентов (2.2%). Летальных исходов не было.

Выводы. В РКОД МЗ РТ проводится лечение и наблюдение больных РЩЖ, соответствующее международным и национальным стандартам, с привлечением широкого круга специалистов и использованием современного диагностического, лабораторного оборудования.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, стандарты лечения, тиреоидэктомия, шейная лимфодиссекция, радиойодтерапия, онкомаркеры.

Введение

С конца 20 века во многих странах мира произошли существенные изменения в принципах лечения больных раком щитовидной железы. Несомненно, это связано не только со значительным ростом заболеваемости РЩЖ и накопленным опытом лечения и наблюдения за больными этой патологией, но и появлением новых методик диагностики, строительством ПЭТ центров и радионуклидной терапии (I 131), широкой и доступной сетью иммунных лабораторий по исследованию онкомаркеров для РШЖ (тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину, кальцитонина).

Опубликованные в последние годы многочисленные рекомендации по лечению рака щитовидной железы Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) [11], Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ) [12], Общенациональной онкологической сети США NCCN (2006-10 гг.) [9, 13], Британской тиреоидологической ассоциации (БТА) 2002 [14], Европейского консенсуса по диагностике и лечению ДРЩЖ (2005) [15], клинические рекомендации ESMO (2008) [8], Российские национальные рекомендации (2007) [5], Национальные рекомендации по диагностике и лечению медуллярного РЩЖ [6], Рекомендации ассоциации онкологов России [7] также способствовали выработке общих взглядов онкохирургов и врачей смежных специальностей на проблему лечения больных этой патологией.

Параллельно произошел пересмотр классификации и стадирования РЩЖ по системе TNM [2-4], и успешно внедрялась в практику хирургов-онкологов новая классификация лимфоузлов шеи, согласно которой они разделены на 6 уровней [1, 10]. В 2002 г. вышла принципиально новая классификация по TNM РЩЖ (6-й пересмотр), а в 2010 г. (7 пересмотр) она частично дополнена [3]. В последней редакции более конкретно разграничены неинвазивные и инвазивные опухоли, акцентировано внимание на состоянии региональных лимфоузлов (VI уровня), унифицировано стадирование ВДРЩЖ и медуллярного РЩЖ [3].

На основании вышесказанного были сформулированы основные принципы лечения больных РЩЖ:

1. Дооперационная верификация диагноза (ТАБ под контролем УЗИ стала «золотым стандартом».

2. Операция в объеме гемитиреоидэктомии только при Т1N0М0 и тиреоидэктомия при Т2 и выше.

3. Одномоментное выполнение центральной лимфодиссекции при метастазах в лимфоузлы 6 уровня или подозрении на их поражение.

4. Послеоперационное назначение супрессивной при ВДРЩЖ и заместительной при МРЩЖ терапии левотироксином.

5. Формирование групп риска по рецидиву и назначение РЙТ больным высокой группы риска (Т3-Т4 и при N+ М1).

6. Осуществление пожизненного наблюдения за больными РЩЖ с регулярным контролем ТТГ и онкомаркеров (ТГ, АТ к ТГ и Кальцитонина), ежегодное проведение сцинтиграфии, УЗИ и при подозрение на рецидив ― ПЭТ/КТ.

За последние 16 лет произошли существенные изменения принципов диагностики, лечения и наблюдения за больными РЩЖ в РКОД МЗ РТ, которые способствовали более тщательному отбору пациентов на хирургическое лечение и адекватному сопровождению их в послеоперационном периоде. Эти изменения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Состояние диагностической и лечебной помощи больным РЩЖ в РКОД МЗ РТ до и после 2000 г.

	До 2000 г.	После 2000 г.
Прием врача	Онколог	Онколог-эндокринолог
Обследование	Физикальное+УЗИ	Инвазивное УЗИ (+ТАБ), РКТ, ПЭТ/КТ с 18 ФДГ
Специализированное отделение	нет	ОГШ
Оперативное пособие	Резекция ЩЖ, ГТЭ, СТЭ при любой Т, ФФИ и оп. Крайля	ГТЭ при Т1, ТЭ при Т2 и выше, ЦЛД, ФФИ шеи
ДЛТ	До и послеоперационная при мтс в л/у шеи	Только после операции R1-2, недиференц. РЩЖ
Терапия левотироксином	Только после ТЭ-заместительная	Всем б-м заместительная или супрессивная
РЙТ	При отдаленных мтс в МРНЦ РАМН (Обнинск)	Всем больным среднего и высокого риска (с опухолями Т3 и выше, при N+ и М+ ), с 2014 в РКОД
Диспансерное наблюдение	По месту жит-ва-рентген легких, УЗИ, редко ТТГ	Онколог полик-ки РКОД- исследования: имуннологические, радиоизотопные, УЗИ, РКТ, ПЭТ/КТ и др
Имуногистохимия	нет	Часто-медуллярный рак, лимфома, недиф.рак ЩЖ

Примечание: ГТЭ ― гемитиреоидэткомия с рез. перешейка, СТЭ ― субтотальная тиреоидэктомия, ТЭ ― тиреоидэктомия, ЦЛД ― центральная лимфодиссекция (6 уровня), ФФИ ― шейная лимфодиссекция (2-5 уровни), ДЛТ ― дистанционная лучевая терапия, РЙТ ― радиойотерапия I¹³¹, УЗИ ― ультразвуковое исследование, ТАБ ― тонкоиголоная аспирационная биопсия, РКТ ― рентгеновская компьютерная томография, ПЭТ/КТ с 18 ФДГ-позиционно-эмиссионная томография с 18 фтордезоксиглюкозой, R1, R2 ― во время операции оставлена микро (R1) или макроскопическая (R2) часть опухоли

Результаты

С августа 2000 по декабрь 2016 гг. в отделении ОГШ РКОД МЗ РТ по поводу первичного РЩЖ прооперировано 1421 больной. Женщин было 1213 (85.3%), мужчин ― 208 (14.7%). Возраст пациентов колебался от 10 до 82 лет. Из них 84 больным (5.9%) выполнены повторные операции по поводу рецидива (или при подозрении на него). Также оперировано 108 больных с рецидивом РЩЖ и после нерадикальных операций, проведенных ранее в ЛПУ РТ и других регионов. Причинами рецидива у 56 (3.9%) из 1421 больных, первично оперированных в отделении ОГШ были лимфогенные метастазы на шее: у 26 (1.8%) пациентов в ипсилатеральные лимфатические узлы 2-5 уровней, у 17(1.2%) ― в контрлатеральные, у 8 (0.6%) ― в лимфоузлы 6 уровня. При этом 5 (0.4%) пациентов прооперированы по поводу повторных метастазов в лимфоузлы шеи. Кроме того, у 5 (0.4%) из 84 больных с рецидивом, выявлен РЩЖ в оставленной контрлатеральной доле, и также у 5 (0.4%) ― в ложе удаленной щитовидной железы. Отдаленные метастазы в легкие, кости диагностированы у 5 (0.4%) больных, и всем была выполнена экстирпация ЩЖ для последующего проведения РЙТ. 13 (0.9%) больных оперированы повторно при подозрении на рецидив РЩЖ.

По гистологической структуре опухолей у 1310 больных (92,2%) выявлен высокодифференцированный РЩЖ: папиллярный ― у 1146 больных, фолликулярный ― у 164. Медуллярный РЩЖ выявлен у 84 больных (5.9%), недифференцированный ― у 27 (1.9%). У 6 пациентов диагностирована лимфома ЩЖ, а у 4-х ― метастазы рака в ЩЖ при первичных злокачественных опухолях другой локализации (рака молочной железы, рака почки).

Согласно классификации РЩЖ (7-я редакция TNM 2009) 1 стадия была у 495 (34.8%), 2 стадия ― у 166 (11.7%), 3 стадия ― у 423 (29.7%), 4А стадия ― у 286 (20.1%), 4В и 4С стадия ― у 51 больных (3.6%).

У больных с первичным и рецидивным РЩЖ выполнено 1613 операций. Из них у 32 больных выполнено более 2-х повторных операций.

По характеру операции на ЩЖ больные распределились следующим образом: резекция доли и/или перешейка выполнены у 14 больных (0.9%), гемитиреоидэктомия с резекцией перешейка ― у 308 (20.3%), субтотальная тиреодэктомия ― у 92 (6.1%), тиреоидэктомия ― у 1002 (66%), экстирпация ЩЖ ― у 100 (6.6%).

Динамика и структура операций, выполненных в ОГШ с 2000 г. представлена в таблице 2.

Таблица 2. Количество оперированных больных РЩЖ и объем операций в ОГШ РКОД с 2001 по 2016 гг.

	2001	2003	2005	2007	2009	2011	2013	2015	2016
Всего больных	64	63	58	84	116	100	131	166	143
ГТЭ	23	14	17	21	11	21	18	23	20
СТЭ	14	11	7	7	3	5	1	1	2
ТЭ	13	26	27	43	84	58	97	119	117
ЦЛД	10	18	25	35	44	33	51	71	69
ФФИ	12	20	12	24	16	35	25	31	17

Из представленной таблицы видно, что за прошедшие 16 лет доля органосохранных операций (ГТЭ и СТЭ) уменьшилась с 74% в 2000 г. до 15.8% ― в 2016 г. Соответственно, количество выполненных тиреоидэктомий возросло за этот период с 16 до 84.4%, т.е. в 5 раз.

Из 1421 больного с первичным РЩЖ у 995 (70%) пациентов одномоментно с операцией на ЩЖ выполнили лимфодиссекцию 6 уровня (центральную) у 625 (43.9%), одностороннюю 2-5 уровней (ФФИ шеи) ― у 281 (19.7%), двухстороннюю шейную лимфодиссекцию 2-5 уровней ― у 33 (2.3%), операцию Крайля ― у 7 (0.5%), средостенную лимфодиссекцию ― у 17 (1.2%) (у 6 из них со стернотомией, у 2-х ― видеоторакоскопически). Повторные шейные парциальные (селективные) лимфодиссекции выполнены у 33 больных (2.5%) при рецидивах метастазов в лимфатические узлы.

При местнораспространенных опухолях ЩЖ и/или рецидивах нередко возникает необходимость в резекции смежных структур и органов, что выполнено нами у 248 пациентов. Наиболее часто резецировали мышцы гортани (у 110 больных), мышечный слой пищевода (у 41), адвентицию трахеи (у 57), хрящи гортани (12), возвратный нерв (66), кивательную мышцу (13), внутреннюю яремную вену (35), грудной лимфатический проток (24). 8 больным выполнена окончатая, а 2 циркулярная резекция от 2 до 5 полуколец трахеи с формированием межтрахеального анастомоза.

В послеоперационном периоде осложнения возникли у 366 больных (23%). Наиболее часто наблюдали послеоперационный гипопаратиреоз, который возник у 300 пациентов (19.7%), но при назначении адекватной заместительной терапии препаратами кальция и витамина Д3 у подавляющего числа больных (246 ― 82%) он компенсирован в течение 7-10 дней.

Вторым по частоте осложнением являлся парез гортани, который возник у 46 больных (3%). У большинства больных (32-70%) он носил транзиторный характер и разрешился через 1-3 мес. У 6 пациентов ввиду стойкого 2-х стороннего пареза гортани потребовалось наложение трахеостомы. Пять из них впоследствии при восстановлении адекватного дыхания через естественные пути ― деканюлированы.

Послеоперационное кровотечение возникло у 13 больных (0.8%), что потребовало выполнения срочной ревизии раны и остановки кровотечения. Наиболее часто источником кровотечения являлись мелкие сосуды.

Лимфорею наблюдали у 7/321 (2.2%) пациентов после боковой шейной лимфодиссекции слева (2-5 уровней). Все больные прооперированы на 2-3 сутки и после лигирования ГЛП и его ветвей достигнут полный лимфостаз.

Летальных исходов после всех операций не было.

Обсуждение

В своей хирургической работе нам близок один из афоризмов американского хирурга-онколога Ashok R. Shaha, работающего в Surgeon Memorial Sloan-Kettering Cancer Centr New York: «Самый лучший прогноз для больного ― это хирург».

Техника выполнения операций по поводу новообразований ЩЖ в отделении ОГШ имеет свои особенности. При выполнении операции руководствуемся принципами онкохирургии, заложенными нашим учителем профессором М.З. Сигалом: радикализм, анатомичность и функциональность.

Рис. 1. Профессор Сигал М.З.

Продолжая традиции, заложенные Михаилом Семеновичем, мы являемся сторонниками широкого доступа к самой ЩЖ, а также к центральному (6-му) уровню лимфоузлов без пересечения передних мышц шеи. Это позволяет обнажить всю задне-боковую поверхность долей ЩЖ, а после лигирования и пересечения верхних щитовидных сосудов и средних вен ― мобилизовать клетчатку вдоль ВН с хорошей визуализацией ОЩЖ. Далее, спускаясь в средостение, удобно выполнить ЦЛД.

Рис. 2. Вид операционного поля при выделении левого возвратного гортанного нерва

При необходимости из этого доступа можно выполнить широкую ревизию и биопсию лимфоузлов 3-4 уровней шеи. Использование электрохирургических биполярных ножниц, инструментов LigaSure Precise и ультразвукового скальпеля (Harmonic ACE) значительно облегчает работу, позволяет быстро и почти бескровно мобилизовать ЩЖ и клетчатку шеи вместе с лимфоузлами. При выполнении мобилизации щитовидной железы и лимфодиссекции 6 уровня обязательным условием является визуализация и выделение нижних гортанных нервов, а при шейной лимфаденэктомии сохранение добавочного нерва и нервов шейного сплетения.

Рис. 3. Вид операционного поля после тиреоидэктомии, центральной и средостенной лимфодиссекции

Рис. 4. Вид операционного поля после тиреоидэктомии и центральной лимфодиссекции с выделенным правым возвратным гортанным нервом

Рис. 5. Правый «невозвратный» нижний гортанный нерв

Последние годы во время этого этапа операции мы успешно используем индивидуальную оптику Univet, которая позволяет хирургу более детально препарировать нервы и избежать их повреждения.

До 2014 г. больных высокой группы риска рецидива РЩЖ (с лимфогенными или отдаленными метастазами) направляли на радиойодтерапию в МРНЦ РАМН (Обнинск), но ввиду большой загруженности этого учреждения лечение проводилось через 3-6 и более месяцев после тиреоидэктомии или появлении метастазов в легкие. В рамках реализации Национального проекта в РКОД построен Центр Ядерной Медицины с ПЭТ центром и отделением радионуклидной терапии. Поэтому последние 3 года пациенты республики и близлежащих регионов получают лечение радиоактивным йодом в РКОД. В связи с этим стало возможным выполнение в полном объеме международных и российских рекомендаций по лечению больных РЩЖ, имеющих высокий и средний риск рецидива, т.е. радиойодтерапия проводится спустя 1-2 месяца после операции. Послеоперационную дистанционную лучевую терапию назначаем только больным с остаточной микроскопической опухолью или при сомнительной радикальности операции.

Все больные РЩЖ, пролеченные в РКОД проходят диспансерное обследование в сроки, рекомендованные стандартами в России и мире. После операции каждые 3-6 месяцев назначается анализ гормонов ЩЖ (ТТГ, Т4) и онкомаркеров (ТГ, АТ к ТГ при ВДРЩЖ и кальцитонин при медуллярном РЩЖ), выполняются УЗИ исследование центрального и боковых отделов шеи, рентген легких, остеосцинтиграфия. Больным с высоким риском рецидива и уровнем ТГ >2-5 нг/мл на фоне стимуляции ТТГ и при подозрении на рецидив и/или отдаленные метастазы проводим РКТ органов грудной и брюшной полости, а для диагностики радиойодрезистентных метастазов и подозрении на прогрессирование заболевания, которое невозможно определить рутинными методами исследования, в последние годы успешно применяем ПЭТ КТ с 18 F-ДГ.

В то же время некоторые вопросы, скорее организационного плана остаются нерешенными. Во-первых, не всегда соблюдаются стандарты при проведении УЗИ шеи, при котором необходимо детальное описание локализации и характера первичной опухоли, измененных лимфоузлов по уровням шеи с обязательным осмотром 6 уровня; выделение подозрительных на рак узлов на фоне сопутствующей патологии ЩЖ (АИТ, МУЗ) с ТАБ не только их, но и подозрительных лимфоузлов шеи. Во-вторых, в связи с увеличением очереди на радиойодтерапию за счет роста количества пациентов с ВДРЩЖ, необходимо увеличение количества квот на ВМП на 10-15% в год для соблюдения сроков проведения абляционной терапии (не позднее 1-1,5 месяцев после тиреоидэктомии). Третьей проблемой является отсутствие современного Гамма-сканера, который необходим для количественной оценки остаточного распределения и накопления изотопа в теле пациента. В-четвертых, необходимо создать межрегиональную врачебную комиссию для решения вопросов о назначении таргетных мультикиназных ингибиторов при радиойодрезистентном ВДРЩЖ и ингибиторов BRAF при МРЩЖ. В-пятых, назрела необходимость в проведения более частого внутреннего контроля качества анализов исследований в имуннологических лабораториях, выполняющих определение онкомаркеров РЩЖ ― тиреоглобулина, кальцитонина др. И наконец, диспансеризация пациентов РЩЖ должна проводиться только в условиях онкодиспансера с осмотром у онколога-эндокринолога в первые 3 года, а затем по месту жительства.

Выводы

Таким образом, в РКОД МЗ РТ (ОГШ) проводится диагностика, лечение и наблюдение за больными РЩЖ, соответствующее международным и национальным стандартам, с привлечением широкого круга специалистов и использованием современного высокотехнологичного диагностического, операционного, лабораторного и иного оборудования.

Особо хочется подчеркнуть роль высококвалифицированных, профессионально грамотных врачей амбулаторного приема, УЗД, КТ, МРТ, ПЭТ КТ, радиоизотной диагностики, врачей-цитологов, патоморфологов, радиологов. До недавнего времени основным специалистом, определяющим успех и безрецидивную выживаемость при РЩЖ, оставался хирург-онколог, выполняющий основной этап лечения ― хирургическое вмешательство.

И на сегодняшний день афоризм хирурга-онколога Ashok R. Shaha: «Самый лучший прогноз для больного ― это хирург», будет справедливо дополнить и он должен звучать следующим образом: «Мультидисциплинарная команда в составе высококвалифицированных специалистов различного профиля: онколога-хирурга, цитолога, гистолога, лучевого диагноста, врача отделения РНТ, ЛОР, невролога и других специалистов — лучший прогноз для больного РЩЖ».

Литература

1. Субраманиан С., Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Айдарбекова А.А. Классификация лимфатических узлов шеи: необходимость перехода на современную классификацию в онкологической практике // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. ― 2006. ― Т. 17, №3. ― С. 54-59.

2. Атлас по классиф. стадий злокач. опухолей: прил. к 7-му изд. «Руководства по (TNM) классификации стадий злокачественный опухолей» и «Справочника» AJCC / пер. с англ. под ред. А.Д. Каприна, А.Х. Трахтенберга. ― 2-е изд. ― М.: Практическая медицина, 2014. ― 649 с.

3. TNM: Классификация злокачественных опухолей. Седьмое издание / Под ред. Л.Х. Собина и др.; пер. с англ. и научн. ред. А.И. Щеголев и др. ― М.: Логосфера, 2011. ― 304 с.

4. Краткое руководство по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах. Пер. и ред. Н.Н. Блинова и др. ― СПб: СОТИС, 2001. ― 200 с.

5. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы. Клинические рекомендации согласительной комиссии / Тиронет. ― 2007. ― №3. ― URL: http//www.thyronet.rusmedserv.com./th_spec/thyronet-3-07-1.html.

6. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы Национальные клинические рекомендации Общества специалистов по опухолям головы и шеи 28.06.2013 // Опухоли головы и шеи. ― 2013. ― №4. ― С. 1-10.

7. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака щитовидной железы. Ассоциация онкологов России. Москва 2014. (Коллектив авторов Алиева С.Б., Алымов Ю.В., Кропотов М.А., Мудунов А.М., Подвязников С.О.).

8. Pacini F., Castagna M.G., Brilli L., Pentheroudakis G. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при раке щитовидной железы / Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). Ред. русск. перевода: С.А. Тюляндин и др. ― М.: Издат. группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2009. ― 288с.

9. Клинические рекомендации по лечению опухолей головы и шеи Общенациональной онкологической сети NCCN (США) Версия 1.2010. Рак щитовидной железы. РОО «Общество специалистов по опухолям головы и шеи», 2011. ― М.: ООО «АБВ-пресс».

10. Рак щитовидной железы: Современные подходы к диагностике и лечению / П.О. Румянцев и др. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. ― 448 с.: ил.

11. Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The American Thyroid Association Guidelines Taskforce // Thyroid. ― 2006. ― Vol. 16, №2. ― Р. 1-33.

12. American Association of Clinical Endocrinologistis Medical Guidenes for Clinical Pracice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. AACE/AME Tasc Forge on Thyroid Nodules // Endocr. Pract. ― 2006. ― Vol. 12. ― P. 63-102.

13. Guidelines Index Thyroid Carcinoma TOC Staging, MS, References. Nationals Comprehensive Cancer Network. Version 2.2006. 07.28.2006. Practice Guidelines in Oncology // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. ― 2007. ― Vol. 5, №6. ― P. 1-75.

14. Kendall-Taylor P. Guidelines for the management of thyroid cancer // Clin. endocr. ― 2003. ― Vol. 58, №3. ― P. 400-402.

15. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium // European Journal of Endocrinology. ― 2006. ― Vol. 154, №6. ― P. 787-803.