ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЙ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ОТВЕТА ОПУХОЛИ НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПИЩЕВОДА

УДК 616.329-006.04-08-07

М.В. Аглуллина^1,2, Н.А. Хасанова^1,2, М.В. Бурмистров^1-3, А.Ф. Хасанов^1,2

¹ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

²Приволжский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань

³ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

 

Хасанова Найля Ахъяровна — кандидат медицинских наук, радиотерапевт радиологического отделения №1 ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 519-21-12, +7-906-112-95-43, e-mail: naylya51@mail.ru

 

Реферат. Применение неоадъювантной терапии с последующей эзофагэктомией улучшает отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком пищевода, однако результаты нескольких рандомизированных исследований показали, что преимущества в выживании имеют лишь больные со значительном патоморфологическим ответом на неоадьювантную терапию. Оценка ответа опухоли является важным критерием в определении эффективности химио-лучевой терапии, планирования и коррекции этапов лечения, целесообразности операции или продолжения химио-лучевой терапии и прогноза течения заболевания у больных раком пищевода. Рентгенологический метод не является убедительным в оценке ответа опухоли на проведенное лечение. Эндоскопическое исследование, проведенное через 2-4 недели является более информативным и поэтому должно быть обязательным наравне с ФДГПЭТ/КТ для оценки ответа опухоли индуцированного химио-лучевой терапией.

Ключевые слова: рак пищевода, неоадъювантная терапия, ответ опухоли.

 

Введение

Ежегодно в мире регистрируется более 400 тыс. новых случаев заболевания раком пищевода. Рак пищевода является агрессивным заболеванием с неблагоприятным прогнозом и стоит на шестом месте среди причин смерти от злокачественных заболеваний [1].

Хирургический метод остается основным методом лечения больных ранним и локализованным раком пищевода, тогда как у больных местнораспространенным заболеванием, несмотря на полное удаление опухоли и обширное удаление региональных лимфатических узлов, местный рецидив заболевания и отдаленное метастазирование обычное явление [2], что побудило к применению комбинированных методов лечения, сочетающих хирургическое лечение, лучевую и химиотерапию.

Многолетние исследования показали, что применение неоадъювантной химиолучевой терапии существенно не улучшают общую выживаемость больных местно-распространенным раком пищевода [3-5]. Однако в нескольких крупных исследованиях было показано, что больные с полным гистологическим ответом имеют значительные преимущества в выживании [6-10], тогда как выживаемость больных с частичным ответом, не превышает выживаемость больных оперированных без неоадъювантной терапии [11, 12]. Более того, McGlone E.R., Khan O.A. на основе анализа 5-ти наиболее доказательных исследований пришли к выводу, что применение хирургического лечения у больных с полным гистологическим ответом опухоли на химиолучевую терапию не оказывает никакого влияния на выживаемость [13]. Вместе с тем, в исследованиях Bedenne L. и соавт., и Shtall G. и соавт. было установлено, что применение хирургического лечения у больных с клиническим ответом на химиолучевую терапию не улучшает выживаемость по сравнению с больными, которым было продолжено химиолучевое лечение [14, 15].

Результаты этих исследований показали, что оценка ответа опухоли является важным критерием в определении эффективности химио-лучевой терапии, планирования и коррекции этапов лечения, целесообразности операции или продолжения химио-лучевой терапии и прогноза течения заболевания у больных раком пищевода. Поэтому, необходима оптимизация применения ныне используемых методом визуализации ответа опухоли и поиск новых методов прогнозирования терапевтического ответа опухоли на химиолучевое лечение [16-18].

Нами изучена эффективность дооперационной оценки ответа опухоли на химиолучевое лечение рентгенографическим и эндоскопическим методами у 10 больных плоскоклеточным раком грудного отдела пищевода после неоадъювантной химиолучевой терапии, проведенной в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» в период с января 2014 по май 2016 года.

 

Материал и методы

До лечения общее состояние больных по шкале ECOG-ВОЗ у всех пациентов оценено 0-1 балл. Соотношение женщин и мужчин составило 1:1,5 (женщин — 4, мужчин — 6). Медиана возрастного распределения больных составила 59 лет (интервал 37-76 лет) (табл. 1). Всем больным до лечения было проведено рентгенографическое исследование органов грудной клетки, пищевода, желудка, эндоскопическое исследование пищевода и желудка, при необходимости и трахеобронхиального дерева, УЗИ области шеи, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, гистологическое исследование материала из опухоли. Эндоскопия с ультразвуковым исследованием выполнена 2-м больным. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) выполнена 8-ми больным.

Опухоль преимущественно локализовалась в средне- и нижне-грудном отделах пищевода (табл. 1). Протяженность опухоли по пищеводу по данным комплексного рентгенологического обследования у всех больных превышала 5 см.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных раком грудного отдела пищевода

Соотношение женщин и мужчин	Медиана возрастного распределения (интервал 37-76 лет)	Уровень локализации опухоли в пищеводе
		в/гр	с/гр	н/гр
1:1,5 (женщин — 4, мужчин — 6)	59 лет	1	4	5

Примечание: в/гр — верхне-грудной отдел, с/гр — средне-грудной отдел, н/гр — нижне-грудной отдел

 

На основании данных дооперационного обследования 3 стадия заболевания установлена у 5-ти больных, 2 стадия — у 2-х больных и 1В стадия — у 1-го больного. У 2-х больных стадия заболевания не была установлена (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение больных раком грудного отдела пищевода по стадиям заболевания до лечения (TNM 7 издание)

Больные	Степень распространения по TNM	Стадия заболевания
1	T4aN1M0	3 С
2	T2N2M0	3 А
3	T3N1M0	3 А
4	T2N2M0	3 А
5	TxNoMo	–
6	T3N0M0	2 А
7	T2N0M0	1 В
8	T3N0M0	2 А
9	T3N1M0	3 А
10	TxNoMo	–

 

Лучевая терапия

Всем больным проведено 3D планирование лучевой терапии: GTV1 (Gross Tumor Volume) 1 — макроскопический объем опухоли включал опухоль в пищеводе, с параэзофагеальной клетчаткой, CTV1 (Clinical Target Volume) 1 — клинический объем мишени — – 4 см вверх и вниз, 1 см вперед — назад, вправо — влево (макроскопический объем опухоли и ткани, в которых имеется вероятность микроскопической опухолевой инвазии), GTV2 включало визуализированные л/узлы, CTV2 на л/узлы по 1 см во всех направлениях. Объем облучения включал грудной отдел пищевода с параэзофагеальной клетчаткой, визуализированные медиастинальные, перигастральные л/узлы у больных с опухолями средне- и н/грудного отделов пищевода, шейно-надключичные области с двух сторон у больных с опухолью в/грудного отдела. Индивидуальное дозиметрическое планирование проведено на трехмерной системе дозиметрического планирования дистанционной лучевой терапии XIO 3D. Лучевая терапия проводилась методом классического фракционирования 5 дней в неделю. Суммарная очаговая доза составила 34-50 Гр (табл. 3). Облучение проводилось на аппаратах «ELEKTA SYNERGY» и «SL 75».

 

Таблица 3. Распределение больных раком грудного отдела пищевода по суммарной дозе облучения и суммарной дозе химиотерапевтических препаратов

Больные	Лучевая терапия СОД	Химиотерапия		Лечебный патоморфоз
		цисплатин	5 фторурацил
1	44 Гр	150 мг	6000 мг	2 ст.
2	46 Гр	130 мг	4000 мг	4 ст.
3	46 Гр	100 мг	3500 мг	4 ст.
4	50 Гр	135 мг + 135 мг	7000 мг	4 ст.
5	44 Гр	180 мг + 150 мг	7000 мг	2 ст.
6	46 Гр	130 мг + 130 мг	6000 мг	4 ст.
7	34 Гр	150 мг кемоплат	6000 мг	4 ст.
8	44 Гр	100 мг	4500 мг	4 ст.
9	46 Гр	200 мг карбоплатин	270 мг паклитаксел	4 ст.
10	40 Гр	–	6800 мг	4 ст.

 

Химиотерапия

Одновременно с лучевой терапией 8-ми больным планировалась химиотерапия по стандартной схеме (CF) неоадъювантной х/терапии больных раком пищевода: цисплатин 75-100 мг/м² в первый день, непрерывная инфузия 5-фторурацил 750-1000 мг/м²/в сутки в течение 96 часов в 1-4 дни с повторением цикла через 21 день. Два цикла химиотерапии проведено 3-м больным, 5-ти больным проведен лишь один цикл химиотерапии из-за выраженного токсического эффекта по решению лечащего врача. Одному больному химиотерапия проведена карбоплатином и паклитакселом (200 мг карбоплатина и 3 введения паклитаксела по 90 мг), одному больному — фторафуром и фторурацилом (табл. 3).

 

Хирургическое лечение

После завершения химио-лучевой терапии в интервале от 12 до 53 дней всем больным выполнена субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой пищевода широким лоскутом из большой кривизны желудка и анастомозом внутриплеврально или на шее.

Ответ опухоли (ОО), индуцированный химиолучевой терапией исследован эндоскопическим, рентгенографическим и гистологическим методами.

Степень клинического ответа опухоли на проведенное лечение оценивали согласно клинической классификации степеней ответа опухоли ВОЗ [19].

Гистологический ответ опухоли в резецированном материале исследован по методу Г.А. Лавниковой [20].

 

Результаты и их обсуждение

Ответ опухоли на проведенное лечение после завершения лечения исследован эндоскопическим методом у 6-ти больных, рентгенографическим — у 10-ти больных, гистологическое изучение степени резорбции опухолевой паренхимы выполнено у 10-ти больных (табл. 4).

 

Таблица 4. Распределение больных раком грудного отдела пищевода по степени рентгенографического, эндоскопического и гистологического ответа опухоли

Больные	Рентгенографический ответ опухоли	Эндоскопический ответ опухоли	Гистологический ответ опухоли — лечебный патоморфоз	Количество циклов химиотерапии
1	более 50%	–	2 ст.	1 цикл СF
2	менее 50%	рубец на месте опухоли	4 ст.	1 цикл СF
3	менее 50%	–	4 ст.	1 цикл СF
4	менее 50%	–	4 ст.	2 цикла СF
5	менее 50%	менее 50%	2 ст.	2 цикла СF
6	более 50%	–	4 ст.	2 цикла СF
7	менее 50%	менее 50%	4 ст.	1 цикл СF
8	менее 50%	рубцы на месте опухоли	4 ст.	1 цикл СF
9	полный ответ	опухоль не определяется	4 ст.	1 цикл (карбоплатин паклитаксел)
10	менее 50%	более 50%	4 ст.	5 фторурацил, фторафур

 

Гистологическое исследование резецированного материала показало полное отсутствие опухолевой паренхимы (лечебный патоморфоз 4 степени) у 8-ми (80%) из 10-ти больных, сохранение 20-50% опухолевой паренхимы (лечебный патоморфоз 2 степени) установлено в 2-х случаях.

Рентгенологическое исследование показало полный ответ опухоли (CR) у одного больного, частичный ответ (PR) — у 2-х больных, стабилизацию опухоли (SD) — у 7-ми больных (табл. 4).

У больного с рентгенологически полным ответом в резецированном пищеводе опухолевого роста не обнаружено, но в 1-м перигастральном л/узле из 5-ти обнаружен лечебный патоморфоз 2 ст. Из 2-х больных с частичным ответом у 1-го установлен лечебный патоморфоз 4 ст. с клетками рассасывания в мыщечном слое, а у второго установлен 2 ст. лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака. Из 7-ми больных с рентгенологической стабилизацией опухоли у 6-ти больных патоморфологическое исследование показало полное отсутствие паренхимы опухоли (лечебный патоморфоз 4 ст.) и у одного больного частичный ответ (лучевой патоморфоз 2 ст.).

Рентгенологическое обследование после неоадъювантной терапии предсказало полный гистологический ответ опухоли у 1-го (10%) из 10-ти больных (табл. 4).

Эндоскопическое обследование через 3-4 недели после завершения лечения было выполнено 6-ти больным. Полный ответ (CR) зарегистрирован у 3-х больных, частичный ответ (PR) — у одного больного и стабилизация опухоли (SD) — у 2-х больных (табл. 4).

Из 4-х больных с полным и частичным ответом опухоли, установленным эндоскопически, у всех в резецированном материале полностью отсутствовала опухолевая паренхима (лучевой патоморфоз 4 степени), а из 2-х больных, не ответивших на проведенное лечение (частичный ответ и стабилизация опухоли), у одного больного, которому эндоскопическое исследование было выполнено непосредственно после завершения химио-лучевой терапии, патоморфологически были выявлены изменения характерные для лечебного патоморфоза 4 степени лишь в слизистой оболочке пищевода, у второго больного, которому исследование было выполнено через месяц, гистологически был установлен лечебный патоморфоз 2 степени. Таким образом, эндоскопическое исследование, проведенное через 3-4 недели, предсказало полный гистологический ответ опухоли на проведенное лечение у 3-х (50%) из 6-ти больных.

Лечебный патоморфоз 4 степени установлен у 6-ти из 8-ми больных, которым химиотерапия была проведена производными платины и антогонистами пиримидинов. Из 3-х больных, которым было проведено 2 цикла химиотерапии производными платины и антогонистами пиримидинов, лечебный патоморфоз 4 степени был установлен у 2-х больных, у одного больного — 2 ст. Из 5-ти больных, которым был проведен один цикл химиотерапии лечебный патморфоз установлен у 4-х больных. Лечебный патоморфоз 4 степени установлен у одного больного, которому проведен один цикл химиотерапии производными платины и таксанами и у одного больного, которому проведена химиотерапия антагонистами пиримидинов (5 фторурацил, фторафур). Малое количество больных в исследуемой группе не позволяет предположить какую-либо взаимосвязь лечебного эффекта с дозой используемых препаратов (табл. 4).

В последние 15 лет авторы зарубежных исследований сравнительной эффективности лучевых методов дооперационной оценки ответа опухоли на химиолучевую терапию у больных раком пищевода отмечают, что точность КТ значительно ниже точности эндоскопического УЗИ и ФДГ-ПЭТ, а точность эндоскопического УЗИ аналогична ФДГ-ПЭТ [17, 18, 21, 22].

Swisher S.G. и совт. [22] показали, что точность ФДГ-ПЭТ в предсказании отсутствия ответа (сохранение более 10% жизнеспособных опухолевых клеток) на проведенное лечение превосходит УЗИ-эндоскопию и КТ, точность предсказания которых составила 76, 68 и 62% соответственно.

Westerterp М. и соавт. [18] на основании данных 11 исследований полагают, что максимальная совместная чувствительность и специфичность для КТ, эндоскопического УЗИ и ФДГ-ПЭТ составляет 54, 86 и 85% соответственно, расчетные значения специфичности КТ, эндоскопического УЗИ и ФДГ-ПЭТ (значения, которые соответствуют желаемому уровню чувствительности 90%) — 13, 78 и 78%, соответственно.

В настоящее время ФДГ-ПЭТ/КТ с измерением изменения степени и интенсивности накопления 18 фтордезоксиглюкозы представляется лучшим методом визуализации не только ответа опухоли [18, 23-26], но и раннего реагирования опухоли на химиолучевую терапию у больных раком пищевода [27]. Однако до настоящего времени, нет ни одного масштабного рандомизированного исследования, где были бы установлены стандартные методы оценки ответа опухоли на химиолучевое лечение с учетом гистологического типа опухоли, степени ее распространения, схем химиотерапии и метода облучения.

Заключение

1. Рентгенографический метод исследования является малоинформативным в оценке ответа опухоли, индуцированного неоадъювантной химиолучевой терапией у больных раком грудного отдела пищевода.

2. Информативность эндоскопического исследования, выполненного через 3-4 недели после завершения химиолучевой терапии, в оценке ответа опухоли значительно превышает информативность рентгенографического метода исследования.

3. Представляется целесообразным проведение исследования эффективности ФДГПЭТ/КТ для оценки ответа опухоли, индуцированного неоадъювантной химиолучевое терапией у больных раком грудного отдела пищевода.