УДК 616.131-005.6-073.43:616-006.04
Ф.Ш. Ахметзянов1, И.А. Камалов2
1ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
Камалов Ильяс Аглямович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог, врач ультразвуковой диагностики ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru
Реферат
Введение. Тромбоэмболия легочных артерий является второй по распространенности причиной смерти онкологических больных. Опухоль-ассоциированные венозные тромбозы являются источниками тромбоэмболов и причиной эмболии мелких ветвей легочных артерий.
Методы. Наблюдались 238 онкологических больных. В основную группу были включены 131 пациент со злокачественными новообразованиями с регионарными метастазами. В контрольную группу были включены 107 пациентов со злокачественными новообразованиями без регионарных метастазов. В обеих группах в период диагностики и лечения ЗНО проводились ультразвуковые исследования вен системы нижней полой вены, эхокардиографии с измерением систолической функции правого желудочка и детекция микротромбоэмболов венозной системе с применением способа обнаружения миграции микротромбоэмболов (патент 2585698 РФ).
Результаты. Оценка максимального систолического давления в легочной артерии с учетом систолической функции правого желудочка, детекция микротромбоэмболов в венозной системе были основными моментами диагностики непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Среди пациентов злокачественными новообразованиями с регионарными и отдаленными метастазами (основная группа) венозных тромбоэмболических осложнений было достоверно больше, чем среди пациентов с локальными формами злокачественных опухолей (контрольная группа).
Заключение. Микроэмболизация мелких ветвей легочной артерии является частой причиной развития сердечной недостаточности и инкурабельности онкологических больных. Применение допплерографического способа обнаружения миграции микротромбоэмболов в венозной системе, эхографическая оценка систолической функции правого желудочка и легочной гипертензии позволяют своевременно диагностировать тромбоэмболию мелких ветвей легочных артерий у пациентов со злокачественными опухолями.
Ключевые слова: тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий, злокачественные новообразования, венозные тромбозы, метастазы злокачественных опухолей.
Прокоагулянтная активность злокачественной опухоли часто обусловливает развитие особого вида венозного тромбоэмболизма ― рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий. Тромбоэмболия легочных артерий является второй по распространенности причиной смерти среди онкологических больных [1].
Выделение опухолевыми клетками ракового прокоагулянта, высокоактивного тканевого фактора является причиной активации свертывания крови у больных со злокачественными новообразованиями. Около 50% больных со злокачественными новообразованиями имеют патологию системы гемостаза, а при прогрессировании злокачественного процесса эта цифра увеличивается до 90%. Онкогенез сопровождается дисбалансом между свертывающей и противосвертывающей системами крови, который выражается в нарастании коагуляционного потенциала крови по мере прогрессии опухолевого процесса. В группе пациентов с идиопатическими формами тромбоза до 40% пациентов с установленным диагнозом рака уже имеют отдаленные метастазы. В течение первых нескольких месяцев после установления диагноза и при наличии отдаленных метастазов пациенты со злокачественными новообразованиями имеют весьма повышенный риск развития венозного тромбоэмболизма [2, 3]. Наличие висцеральных метастазов, увеличение числа метастазов связаны с повышенным риском развития венозного тромбоэмболизма. Частота венозного тромбоэмболизма увеличивается при наличии циркулирующих в крови опухолевых клеток. Повышение количества циркулирующих в крови опухолевых клеток связано с повышенным риском развития венозного тромбоэмболизма и повышенным риском смерти. Циркулирующие опухолевые клетки непосредственно вовлекаются в процесс активации свертывания крови посредством экспрессии и высвобождения тканевых факторов. Исследователями было показано, что тканевой фактор избыточно экспрессируется в раковых стволовых клетках (фенотип раковых клеток). Подгруппы циркулирующих опухолевых клеток являются потенциальными раковыми стволовыми клетками. Циркулирующие опухолевые клетки являются важным источником тканевого фактора и вовлекаются непосредственно в активацию свертывания крови. Циркулирующие опухолевые клетки являются признаком распространения злокачественного процесса, маркером плохого прогноза и связаны с повышенным риском развития венозного тромбоэмболизма. Корреляция между циркулирующими в крови опухолевыми клетками, гиперкоагуляцией и снижением выживаемости свидетельствует о роли свертывающей системы в поддержании метастазирования опухолевых клеток [4, 5]. При рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, у больных с венозными тромбозами в течение продолжительного времени происходит отрыв мельчайших тромбоэмболов от основной массы тромбов, их миграция по венозному руслу и закупорка мелких ветвей легочной артерии, артериол. Это приводит к постепенному развитию легочной гипертензии (гипертензии в малом круге кровообращения), правожелудочковой недостаточности. При таком развитии болезни, общее состояние пациента в течение небольшого времени значительно ухудшается и не позволяет провести специальное лечение по поводу злокачественной опухоли. Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий является причиной ухудшения состояния и инкурабельности значительного количества онкологических больных, у которых опухолевый процесс является ограниченным. При непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, в отличие от массивной ТЭЛА, правожелудочковая недостаточность и легочная гипертензия возникают не внезапно, развиваются постепенно и многие пациенты являются бессимптомными. Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии является серьезным осложнением связано плохим прогнозом [6].
Своевременная диагностика тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии достаточно затруднительна, как на основании клинических проявлений, так и методом КТ-ангиопульмоногорафии. Исследование легочных артерий с применением компьютерной томографии, с целью диагностики тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, является нерезультативным. Малые размеры вовлеченных легочных артерий не позволяют детектировать в их просветах тромбоэмболы, а рецидивы эпизодов тромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий могут продолжаться [7].
Актуальность проблемы непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии у пациентов со злокачественными новообразованиями требует поиска новых диагностических подходов. Обнаружение микротромбоэмболов в венозной системе является ключевым моментом диагностики непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. Оригинальным способом решения проблемы диагностики непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии является применение способа обнаружения миграции микротромбоэмболов у пациентов с тромбозами системы нижней полой вены (патент РФ 2585698) [8].
Целью настоящего исследования является обоснование возможности эхографической диагностики рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии.
Материал и методы
Исследование было проведено в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» в период с 1 июня 2015 года по 30 сентября 2016 года. В процессе диагностики и специального лечения по поводу злокачественных новообразований (ЗНО) наблюдались 238 онкологических больных (121 женщина, 117 мужчин; средний возраст 64 года) (табл. 1). При отборе пациентов применялась таблица случайных чисел. Пациенты были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу был включен 131 пациент со злокачественными новообразованиями (ЗНО) с наличием установленных регионарных метастазов. В контрольную группу были включены 107 пациентов со злокачественными новообразованиями без регионарных метастазов (табл. 2).
Однородность групп проверялась с учетом распределений пациентов по локализациям новообразований, мерам профилактики тромбоэмболии легочной артерии, полу, возрасту, примененным методам специального лечения.
Таблица 1. Локализации злокачественных новообразований
|
|
Общее количество |
в том числе, женщины |
в том числе, мужчины |
Средний возраст |
|
Рак желудка |
42 |
19 |
23 |
62 |
|
Рак поджелудочной железы |
36 |
17 |
19 |
64 |
|
Рак толстой кишки |
51 |
27 |
24 |
67 |
|
Саркомы костей и мягких тканей |
9 |
5 |
4 |
64 |
|
Рак молочной железы |
20 |
20 |
58 |
|
|
Рак почки |
29 |
14 |
15 |
65 |
|
Рак яичников |
19 |
19 |
61 |
|
|
Рак предстательной железы |
32 |
32 |
68 |
|
|
Всего |
238 |
121 |
117 |
64 |
Таблица 2. Пациенты по группам
|
|
Общее количество |
Основная группа |
Контрольная группа |
|
Рак желудка |
42 |
23 |
19 |
|
Рак поджелудочной железы |
36 |
20 |
16 |
|
Рак толстой кишки |
51 |
28 |
23 |
|
Саркомы костей и мягких тканей |
9 |
5 |
4 |
|
Рак молочной железы |
20 |
11 |
9 |
|
Рак почки |
29 |
16 |
13 |
|
Рак яичников |
19 |
10 |
9 |
|
Рак предстательной железы |
32 |
18 |
14 |
|
Всего |
238 |
131 |
107 |
В обеих группах в период диагностики и лечения ЗНО проводились ультразвуковые исследования вен системы нижней полой вены и эхокардиографии (ультразвуковые исследования сердца). Ультразвуковые исследования проводились с помощью ультразвуковых сканеров «Logiq 7» (General Electric, США), Sonoscape s40pro (SonoScape MEDICAL, Corp., Китай).
В ходе ультразвуковых исследований у пациентов с тромбозами вен системы нижней полой вены проводилась допплерографическая детекция микротромбоэмболов с применением способа обнаружения миграции микротромбоэмболов (патент 2585698 РФ).
В ходе эхокардиографий, дополнительно к стандартным расчетам и измерениям, проводились расчеты фракции выброса правого желудочка. В основу расчетов были положены расчеты диастолического и систолического объемов правого желудочка путем измерения полного объема обеих камер и последующего вычитания объединенного объема полости левого желудочка и межжелудочковой перегородки.
Расчеты фракции выброса правого желудочка проводились в апикальной четырехкамерной позиции методом дисков (модифицированным алгоритмом Симпсона) поэтапно в следующей последовательности:
1) Расчет КДО ПЖ (конечного диастолического объема правого желудочка):
а) измерялся объединенный конечный диастолический объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ);
б) измерялся объединенный диастолический объем (ДО) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП);
в) путем вычитания из объединенного конечного диастолического объема желудочков (КДО ЛЖ+ПЖ), диастолического объема левого желудочка и межжелудочковой перегородки (ДО ЛЖ+МЖП), проводился расчет конечного диастолического объема правого желудочка (КДО ПЖ):
КДО ПЖ=(КДО ЛЖ+ПЖ) – (ДО ЛЖ+МЖП)
2) Расчет КСО ПЖ (конечного систолического объема правого желудочка):
а) измерялся объединенный конечный систолический объем (КСО) левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ);
б) измерялся объединенный систолический объем (СО) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП);
в) путем вычитания из объединенного конечного систолического объема желудочков (КСО ЛЖ+ПЖ), сиастолического объема левого желудочка и межжелудочковой перегородки (СО ЛЖ+МЖП) проводился расчет конечного систолического объема правого желудочка (КСО ПЖ):
КСО ПЖ=(КСО ЛЖ+ПЖ) – (СО ЛЖ+МЖП)
3) Расчет ФВ ПЖ (фракции выброса правого желудочка):
На основании вычислений, указанных в пунктах 1 и 2, производился расчет фракции выброса правого желудочка:
При диагностике непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, правильная оценка легочной гипертензии имеет существенное значение. Легочная гипертензия обусловливаает нарастание давления в правом желудочке и возникновение патологической трикуспидальной недостаточности. Расчет максимального систолического давления в легочной артерии проводился с измерением максимального градиента скорости потока трикуспидальной регургитации [9]. В основу определения максимального систолического давления в легочной артерии (Pмакс. cист. ла) был положен принцип:
Pмакс.cист.ла = PGсист. тк +Pпп,
где:
― PGсист. тк. ― систолический градиент давления в трикуспидальном клапане;
― Pпп ― давление в правом предсердии (при оценке давления в правом предсердии учитывались состояния правого предсердия, нижней полой вены).
Правильная оценка трикуспидальной регургитации, легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности имеет существенное значение в диагностике непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. Однако реальный объем трикуспидальной регургитации и площадь струи трикуспидальной регургитации в цветовом допплеровском режиме не всегда коррелируют со скоростью трикуспидальной регургитации. Скорость трикуспидальной регургитации зависит от уровня систолической функции правого желудочка. Снижение фракции выброса правого желудочка предопределяет снижение скорости трикуспидальной регургитации. Мы оценивали зависимость скорости трикуспидальной недостаточности от систолической функции правого желудочка.
При расчетах по модифицированному алгоритму Симпсона в апикальной четырехкамерной позиции, фракция выброса правого желудочка в норме составляет более 50%. Уровень снижения фракции выброса правого желудочка ниже нормального значения мы рассчитывали в процентном отношении и в последующих расчетах обратно пропорционально увеличивали скорость трикуспидальной регургитации.
Пример оценки тяжести легочной гипертензии с учетом систолической функции правого желудочка (ФВ ПЖ):
У пациента А. фракция выброса правого желудочка, рассчитанная вышеизложенным способом, составила 35% и была ниже нижней границы нормы. У него же была выявлена трикуспидальная регургитация со скоростью 3,15 м/сек. Максимальный градиент трикусидальной регургитации у пациента А. без учета ФВ ПЖ рассчитывался по формуле Бернулли (PGсист.тк = 4V2, где V ― максимальная скорость трикуспидальной регургитации) и составил 39,7 мм рт. ст. Для определения уровня снижения систолической функции правого желудочка составлялась пропорция:
50% (норма ФВ ПЖ) ― 100%
35% (ФВ ПЖ пациентки И.) ― х%
Таким образом, фракция выброса ПЖ у пациентки А. ниже нормального значения на 30% (70%<100%). Поскольку систолическая функция правого желудочка у пациентки А. снижена, то расчет максимального трикуспидального градиента был произведен с учетом этого снижения.
PGсист.тк = 4(3,15*1,3)2 = 67 мм р. с.
Максимальное систолическое давление в легочной артерии у пациента А., рассчитанное без учета систолической функции правого желудочка (Pмакс.cист.ла = 39,7 мм рт. ст.+Pпп, где давление в правом предсердие принято, как 5 мм р. с.) составляет 45 мм р. с. и соответствует умеренной легочной гипертензии.
Максимальное систолическое давление в легочной артерии у пациента А., рассчитанное с учетом систолической функции правого желудочка (Pмакс.cист.ла = 4(3,15*1,3)2 + Pпп) составило 72 мм р. с. и соответствовало значительной легочной гипертензии.
Оценку степени легочной гипертензии проводили по общепринятой классификации (табл. 3) [19, 20].
Таблица 3. Оценка легочной гипертензии
|
Показатель |
Степень легочной гипертензии |
||
|
умеренная |
значительная |
высокая |
|
|
Максимальное систолическое давление в легочной артерии |
30-50 мм рт. ст. |
50-80 мм рт. ст. |
более 80 мм рт. ст. |
Результаты исследования.
В основной группе, у 49 пациентов были выявлены венозные тромбозы (табл. 4). Из них у 32 были выявлены правожелудочковая недостаточность и легочная гипертензия различной степени тяжести (табл. 5). При ультразвуковой допплерографической детекции у 22 пациентов с венозными тромбозами были зарегистрированы микротромбоэмболические сигналы, которые были оценены, как обнаружение миграции микротромбоэмболов по вене. У всех 22 пациентов были выявлены правожелудочковая недостаточность и легочная гипертензия, а у 7 из них при КТ-ангиографии были выявлены тромбоэмболы в мелких (субсегментарных) ветвях легочных артерий (табл. 6).
Таблица 4. Тромбозы в основной группе
|
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены |
односторонний |
3 |
|
двухсторонний |
2 |
|
|
Тромбоз суральных вен |
односторонний |
3 |
|
двухсторонний |
5 |
|
|
Тромбоз вен голени, подколенной вены, поверхностной бедренной вены, общей бедренной вены |
односторонний |
9 |
|
в сочетании с тромбозом суральных вен с другой стороны |
14 |
|
|
Илеофеморальный тромбоз |
односторонний |
6 |
|
в сочетании с тромбозом суральных вен, подколенной вены с другой стороны |
7 |
|
|
Всего |
49 |
|
Таблица 5. Правожелудочковая недостаточность и легочная гипертензия у пациентов основной группы
|
Правожелудочковая недостаточность |
Легочная гипертензия |
||
|
умеренная |
значительная |
высокая |
|
|
30-50 мм р. с. |
50-80 мм р. с. |
выше 80 мм р. с. |
|
|
Фракция выброса правого желудочка 49-41% |
5 |
2 |
|
|
Фракция выброса правого желудочка 40-35% |
4 |
5 |
1 |
|
Фракция выброса правого желудочка 30-35% |
|
5 |
3 |
|
Фракция выброса правого желудочка менее 30% |
|
4 |
3 |
Таблица 6. Признаки тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии
|
Локализации тромбозов |
Легочная гипертензия и снижение ФВ ПЖ |
Детекция микротромбэмбов |
ТЭЛА (мелких ветвей) – по данным КТ |
|
|
Тромбоз вен голени, подколенной вены, поверхностной бедренной вены и общей бедренной вены |
односторонний |
7 |
2 |
|
|
в сочетании с тромбозом суральных вен с другой стороны |
13 |
9 |
2 |
|
|
Илеофеморальный тромбоз |
односторонний |
5 |
4 |
1 |
|
в сочетании с тромбозом подколенной вены и суральных вен, с другой стороны |
7 |
7 |
4 |
|
|
Итого |
32 |
22 |
7 |
|
В процессе проведения ультразвуковых исследований в динамике, признаки легочной гипертензии у 17 пациентов постепенно нарастали, что подтверждало рецидивирующий характер тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. Из них у 13 пациентов при дальнейшем обследовании в период наблюдения были выявлены отдаленные метастазы в печени и легких (табл. 7).
Таблица 7. Признаки рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии и отдаленные метастазы у пациентов основной группы
|
Локализации тромбозов |
Нарастание признаков легочной гипертензии в динамике |
Выявлены отдаленные метастазы при повторном обследовании |
|
|
|
в сочетании с тромбозом суральных вен с другой стороны |
5 |
2 |
|
Илеофеморальный тромбоз |
односторонний |
5 |
4 |
|
в сочетании с тромбозом подколенной вены и суральных вен, с другой стороны |
7 |
7 |
|
|
Итого |
17 |
13 |
|
В контрольной у 16 пациентов были выявлены тромбозы вен системы нижней полой вены (табл. 8).
Таблица 8. Тромбозы у пациентов контрольной группы
|
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены |
односторонний |
2 |
|
Тромбоз суральных вен |
односторонний |
3 |
|
Тромбоз вен голени, подколенной вены, поверхностный бедренной вены, общей бедренной вены |
односторонний |
3 |
|
в сочетании с тромбозом подколенной вены и суральных с другой стороны |
3 |
|
|
Илеофеморальный тромбоз |
односторонний |
2 |
|
в сочетании с тромбозом суральных вен, подколенной вены с другой стороны |
3 |
|
|
Всего |
16 |
|
У пациентов контрольной группы правожелудочковая недостаточность, легочная гипертензия не были выявлены. В процессе проведения допплерографической детекции у пациентов контрольной группы микротромбоэмболические сигналы не были зарегистрированы. У пациентов контрольной группы в период наблюдения с 1 июня 2015 года по 30 сентября 2016 года отдаленные метастазы не были выявлены (табл. 9).
Таблица 9. Результаты исследования
|
Группы пациентов |
Количество пациентов |
Венозные тромбозы |
Легочная гипертензия и снижение ФВ ПЖ |
Детекция микротромбоэмбов |
Выявлены отдаленные метастазы при повторном обследовании |
t-критерий Стьюдента |
T-критерий Вилкоксона |
|
Основная группа |
131 |
49 |
32 |
22 |
13 |
3,2 |
6,0 |
|
Контрольная группа |
107 |
16 |
0 |
0 |
0 |
Обсуждение
По результатам исследования усматривается различие между основной и контрольными группами. Среди пациентов злокачественными новообразованиями с регионарными и отдаленными метастазами (основная группа) венозных тромбоэмболических осложнений было достоверно больше, чем среди пациентов с локальными формами злокачественных опухолей (контрольная группа). Оценка максимального систолического давления в легочной артерии с учетом систолической функции правого желудочка, детекция микротромбоэмболов в венозной системе являются основными моментами диагностики непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Прокоагулянтные молекулы, постоянно синтезируемые злокачественной опухолью, способствуют к перманентному тромбобразованию. Мельчайшие частицы образовавшихся и вновь образующихся венозных тромбов непрерывно отрываются и в виде микротромбоэмболов мигрируют в мелкие ветви легочных артерий, обусловливая рецидивирующую тромбоэмболию мелких ветвей легочных артерий. Большинство венозных тромбов являются источниками микротромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий. В отличие от массивной тромбоэмболии легочной артерии непрерывно рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии на ранних этапах присущи незначительные клинические проявления. Правожелудочковая недостаточность и легочная гипертензия при тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии возникают не внезапно, а развиваются постепенно. Из поверхности основной массы тромба легко размываются непрочные мелкие частицы тромбов потоком крови. Частицы постепенно разрушающихся тромбов (микротромбоэмболы) ухудшают легочную микроциркуляцию, нарушая обеспечение газообмена через альвеолярно-капиллярную мембрану и выработку гуморальных медиаторов. Микроэмболизация мелких ветвей легочной артерии является частой причиной развития сердечной недостаточности и инкурабельности онкологических больных.
Выводы
1. Эхографические признаки тромбоэмболии мелких ветвей легочной подвержены динамическим изменениям в зависимости от распространенности злокачественной опухоли.
2. Прогрессирование венозных тромбозов у онкологических больных сопровождается частым отторжением от тромба микротромбоэмболов с миграцией их по венозному руслу и эмболизацией мелких ветвей легочной артерии.
3. Применение допплерографического способа обнаружения миграции микротромбоэмболов, эхографическая диагностика нарушений систолической функции правого желудочка и нарастания легочной гипертензии позволяют своевременно диагностировать рецидивирующую тромбоэмболию мелких ветвей легочных артерий у пациентов со злокачественными опухолями.
Литература
1. Галстян А.М. Венозные тромбоэмболические осложнения в онкологической практике (обзор литературы) / А.М. Галстян, А.З. Алексанян, М.Д. Костанян // Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна. ― 2012. ― №1. (из сайта URL: http://www.med-practic.com/rus, 12.11.2016).
2. Патент 2585698 РФ. Способ обнаружения миграции микротромбоэмболов у пациентов с тромбозами системы нижней полой вены. Камалов Ильяс Аглямович, Тухбатуллин Мунир Габдулфатович, Новожилова Алла Алексеевна. Опубликовано: 10.06.2016 г. Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели», №16.