УДК 611.24:616.24-006.6:616-033.2
И.И. Каган, С.В. Пиньчук
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург
ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», г. Оренбург
Пиньчук Сергей Васильевич ― торакальный хирург, заочный аспирант кафедры клинической анатомии и оперативной хирургии имени С.С. Михаилова
460021, г. Оренбург, пр. Гагарина, д. 11, тел. +7-922-829-50-92, e-mail: pinchuksergei@yandex.ru
Реферат
Внутрилегочные лимфатические узлы при раке легкого в рутинной практике не исследуются. Однако их метастатическое поражение влияет на прогноз заболевания, а знания об этом помогут изменить подходы к лечению.
Цель ― исследовать внутриорганное лимфогенное метастазирование и оценить его роль в лечении пациентов с первичным РЛ.
Материал и методы. Используя большие гистотопографические срезы, были исследованы легкие 60 пациентов с РЛ. Анализ данных проведен с использованием пакета программы Adobe Photoshop версия 12.0.1. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0.
Результаты. Внутрилегочные лимфогенные метастазы выявлены у 31 пациента (51,7%). Представлены данные об анатомическом изменении структуры лимфатических узлов в результате их опухолевого поражения. Показаны различия отдаленных результатов лечения рака легких не только в зависимости от статуса лимфатических узлов, но также и от этапности лимфогенного метастазирования.
Вывод. Лучшие показатели общей выживаемости получены у пациентов без метастазов в лимфатических узлах. Скачущее лимфогенное метастазирование ассоциируется с худшими показателями общей выживаемости.
Ключевые слова: рак легкого, лимфатические узлы, большие гистотопографические срезы.
Введение
Рак легкого (РЛ) является основной причиной заболеваемости и остается наиболее частой причиной смертности от злокачественных новообразований в большинстве экономически развитых странах мира [2, 10, 7, 4]. Показатели общей 5-летней выживаемости после проведенного радикального лечения колеблются в широких пределах и при IA стадии варьируют от 91,3 до 79,5% [3], а в зависимости от N стадии ― от 56 до 6% [4]. Многими авторами статус лимфатических узлов (л/у) при РЛ признается основным прогностическим фактором [9, 1, 6]. При этом наличие метастазов в л/у ассоциируется с худшими показателями общей выживаемости [1]. Определение статуса внутрилегочных л/у в рутинной практике морфолога не применяется [5]. Но их исследование, при отсутствии метастазов в других коллекторах, может повлиять на прогноз и выбор адъювантной терапии [5]. При этом одним из ключевых моментов является использование больших гистотопографических срезов в определении метастатического поражения внутрилегочных л/у [2].
Цель ― исследовать внутриорганное лимфогенное метастазирование и оценить его роль в лечении пациентов с первичным РЛ.
Материал и методы
Материалом настоящего исследования послужили 60 долей резецированных легких пациентов оперированных по поводу РЛ. Все пациенты проходили обследование и лечение в Оренбургском областном клиническом онкологическом диспансере. Возраст больных колебался от 36 до 78 лет. Мужчин оперировано достоверно больше женщин (85,0 и 15,0% соответственно, р<0,0001). Соотношение мужчин и женщин составило 5,6:1. Распределение локализаций опухолей при различных клинико-анатомических формах рака легкого представлено в таблице 1.
Таблица 1. Распределение локализаций опухолей при различных клинико-анатомических формах рака легкого
|
Клинико-анатомические формы рака легких |
Правое легкое |
Левое легкое |
||||||||
|
Верхняя доля |
Нижняя доля |
Средняя доля |
Верхняя доля |
Нижняя доля |
||||||
|
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
n |
% |
|
|
Центральный рак |
7 |
11,7 |
5 |
8,3 |
– |
– |
5 |
8,3 |
4 |
6,7 |
|
Периферический рак |
14 |
23,3 |
7 |
11,7 |
2 |
3,3 |
11 |
18,4 |
5 |
8,3 |
|
Всего (n=60) |
21 |
35,0 |
12 |
20,0 |
2 |
3,3 |
16 |
26,7 |
9 |
15,0 |
В 39 наблюдениях (65%) оперативному лечению подверглись пациенты с периферическим РЛ, в 21 случае (35%) ― с центральной формой РЛ. При этом пациентов с периферическим раком было достоверно больше (р=0,001). Среди всех наблюдений опухоли верхне-долевых1 локализаций достоверно преобладали над злокачественными поражениями средней2 и нижней3 долей (61,7, 3,3 и 35,0% соответственно, р1-2<0,0001, р1-3<0,004). Всем пациентам выполнены лобэктомии с систематической медиастинальной лимфаденэктомией. Забор материала для исследования проводили после выполненного оперативного пособия и планового патогистологического исследования опухолей и удаленных бронхопульмональных, корневых и средостенных лимфатических узлов. По данным послеоперационного морфологического исследования, у 26 человек (43,4%) диагностирована аденокарцинома, у 29 пациентов (48,3%) ― плоскоклеточный рак, в 2 наблюдениях (3,3%) выявлена аденокарцинома lepidic predominant и у 3 наблюдаемых (5,0%) установлен гистологический диагноз нейроэндокринного рака. Доли легких фиксировали в 10% растворе формалина с последующим изготовлением их горизонтальных срезов, проходящих через разные участки опухоли. В дальнейшем выполняли стандартную проводку препаратов через спирты восходящей концентрации. Гистотопограммы изготавливали размером 8-10×7-9 см, площадью 56×90 см2. Толщина срезов составила 20-30 мкм. Окраску производили гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. Морфометрия, полученных при гистотопографии данных, проводилась с использованием пакета программы Adobe Photoshop версия 12.0.1. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Вычисляли средние значения показателей, медианы, стандартные отклонения и ошибки средних. Сравнение показателей между группами проводили непараметрическими методами (тест Wilcoxon). Взаимосвязь между различными показателями определяли, используя непараметрические методы (ранговой корреляции по Spearman). Различия между показателями считали достоверными при p<0,05. Анализ выживания проводили по методу Каплан ― Майера (Kaplan ― Meier).
Результаты
В таблице 2 представлены данные о распространенности РЛ.
Таблица 2. Данные о распространенности РЛ
|
Дескриптор Т |
Дескриптор N |
|||||
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
Всего (n=60) |
|
|
|
|
|
|
Из приведенных данных следует, что пациенты с локальными формами рака легкого оперированы достоверно чаще чем с местно-распространенными (60,0 и 40,0% соответственно при Т1-2N0 и Т3-4, N1-2 стадиях, р<0,03). При этом если в случаях периферического РЛ также достоверно чаще оперировали пациентов с локальными формами опухолевого роста (69,2 и 30,8% соответственно при Т1-2N0 и Т3, N1-2 стадиях, р=0,0007), то при центральном клинико-анатомическом варианте ― немного чаще оперированы пациенты с местно-распространенным характером роста, но данные статистически не достоверны (42,9 и 57,1% соответственно при Т1-2N0 и Т3, N1-2 стадиях, р=0,2). В послеоперационном периоде 2 пациента (28,6%) с N1 стадией получили курс послеоперационной лучевой терапии, 1 (14,3%) ― курсы химиотерапии и 3 (42,8%) ― химиолучевое лечение. В 5 случаях N2 стадии (38,5%) оперативное лечение было дополнено лучевой терапией, в 1 (7,7%) ― химиолучевой терапией, в 1 (7,7%) ― химиотерапией. 1 наблюдаемому (7,7%) в предоперационном периоде была проведена химиотерапия, а после операции ― курс лучевого лечения. В зависимости от гистологического подтипа опухолей дополнительное лечение назначалось следующим образом. При плоскоклеточном раке 3 пациентам (10,3%) назначена адъювантная лучевая терапия, 1 (3,4%) ― химиотерапия и 2 (6,9%) ― химиолучевое лечение. В случаях аденокарциномы 4 пациентам (15,4%) проведена адъювантная лучевая терапия, 1 (3,8%) ― химиотерапия и 2 (7,7%) ― химиолучевая терапия. В 1 случае (33,3%) нейроэндокринного РЛ в послеоперационном периоде проведена химиолучевая терапия.
При анализе гистотопограмм горизонтальных срезов легких внутрилегочные л/у выявлены в 31 случае (51,7%). При этом, они достоверно чаще выявлялись при центральном РЛ, чем при периферическом (66,7 и 43,6% соответственно, р<0,05). Во всех случаях внутриорганные л/у достоверно чаще обнаруживались при опухолях соответствовавших дескриптору Т2 (38,3, 6,7, 5,0, 1,7% соответственно при Т21, Т32, Т13 и Т44 опухолях, р1-2<0,0001, р1-3<0,0001, p1-4<0,0001). В случаях периферического РЛ внутрилегочные л/у достоверно чаще выявлялись при опухолях верхне-долевых локализаций. При центральном раке достоверных различий в зависимости от локализации первичной опухоли не получено. Из 29 пациентов с плоскоклеточным РЛ внутрилегочные л/у выявлены у 17 (58,6%) человек, из 26 случаев аденокарцином ― у 12 (46,1%), из 3 наблюдаемых с нейроэндокринным РЛ ― у 1 (33,3%) и у 1 пациента (50,0%) из 2 с аденокарциномой lepidic predominant. Достоверных различий в частоте внутриорганного лимфогенного метастазирования в зависимости от гистологического подтипа РЛ не выявлено.
Количество л/у в одном срезе колебалось от 1 до 5. Расстояние от опухоли до л/у варьировало от 0,46 см до 3,4 см и в среднем составило 2,1±0,12 см. Площадь л/у колебалась от 0,036 до 1,2 см2 и в среднем составила 0,2±0,04 см2. Деструкция капсулы л/у выявлена в 22 случаях (71,0%), что являлось одним из важных признаков их метастатического поражения. В 6 наблюдениях после деструкции капсулы л/у отмечено его врастание в близлежащий бронх (рис. 1), в 3 (9,7%) ― в стенку кровеносного сосуда, в 3 (9,7) случаях выявлена содружественная инвазия в бронхи и кровеносные сосуды. В 8 наблюдениях отмечена инвазия первичной опухоли в л/у (25,8%) (рис. 2) и у 2 пациентов (6,4%) выявлена изолированная деструкция капсулы л/у без врастания в смежные анатомические структуры. В 9 наблюдениях (29,0%) целостность капсулы узлов была сохранена, однако выявлена группировка и эксцентрическое расположение угольного пигмента с деструкцией лимфоидных фолликулов. При микроскопическом исследовании этих узлов также выявлено их опухолевое поражение (рис. 3).
Таким образом, при периферическом раке легкого лимфогенные метастазы в N1 коллекторах после планового морфологического исследования выявлены в 3 наблюдениях (7,7%), тогда как после анализа гистотопограмм метастазы во внутрилегочных л/у выявлены в 17 случаях (43,6%). В случаях центрального рака лимфогенные метастазы в N1 коллекторах после планового морфологического исследования выявлены у 4 пациентов (19,1%), тогда как после анализа гистотопограмм метастазы во внутрилегочных л/у выявлены в 14 случаях (66,7%). Полученные различия в частоте выявления метастазов в л/у N1 уровня оказались статистически достоверны (при периферическом раке р=0,0003, при центральном ― р=0,001).
Рис. 1. Случай инвазии метастатического л/у в бронх. Протоколы № 10. Окраса по Ван-Гизону (ув. х14). А ― лимфатический узел. Б ― бронх
Рис. 2. Случай врастания опухоли в л/у. Протокол № 32. Окраска по Ван-Гизону (ув. х14). А ― лимфатический узел. Б ― опухоль. Стрелками указано место инвазии
Рис. 3. Метастатическое поражение лимфатического узла. Протокол № 8. А ― окраска по Ван-Гизону (ув. х6): А ― опухоль, Б ― лимфатический узел. Стрелкой указана опухолевая ткань. Б ― микроскопическое исследование л/у. Окраска гематоксилином и эозином (ув. х100). Стрелкой указана опухолевая ткань
Рис. 4. Данные об отдаленных результатах лечения пациентов в зависимости от уровня метастатического поражения л/у
На рисунке 4 представлены данные об отдаленных результатах лечения пациентов в зависимости от уровня метастатического поражения л/у.
Из представленных данных следует, что лучшие показатели одно-, двух-, трехлетней выживаемости получены в тех случаях, когда метастазы в л/у отсутствовали, либо имелось поражение л/у первого уровня. Из 20 пациентов с N0 стадией и 18 ― с изолированным поражением внутрилегочных л/у за период наблюдения от прогрессирования опухолевого процесса умерло 2 (10%) и 4 (22,2%) пациентов соответственно. Трехлетний период пережили 84,6 и 70,0% наблюдаемых соответственно. Из 5 пациентов с метастатическим поражением внутрилегочных л/у и л/у корневой и бронхопульмональной групп (N1) и 2 ― с изолированным поражением л/у N1 коллектора умерло по 1 пациенту (20 и 50% соответственно). В обеих группах трехлетний период пережили по 50% пациентов. В 13 наблюдениях мы столкнулись с явлением скачущего лимфогенного метастазирования, при котором имелось содружественное поражение внутрилегочных л/у и л/у N2 коллектора, минуя корневую и бронхопульмональную группы, и изолированное метастазирование в л/у N2 коллектора, минуя л/у N1 уровня. При этом чаще других скачущие лимфогенные метастазы выявлены у пациентов с нейроэндокринным РЛ ― у 2 (66,7%) из 3 наблюдаемых и с плоскоклеточным РЛ ― у 8 (27,6%) из 29. При аденокарциноме данное явление мы наблюдали у 3 (11,5%) из 26 больных. Из 13 пациентов 9 (69,2%) ― умерло за анализируемый период. И если в случаях содружественного метастазирования во внутрилегочные л/у и л/у N2 коллектора трехлетний период пережило 33,3% пациентов, то в случаях изолированного метастазирования в л/у N2 коллектора все пациенты умерли, не дожив до четырехлетнего периода наблюдения.
- Исследование больших гистотопографических срезов позволяет существенно дополнить информацию о распространенности опухолевого процесса при раке легкого.
- Лучшие показатели общей выживаемости получены в случаях отсутствия метастазов в л/у.
- Наличие этапного лимфогенного метастазирования от внутрилегочных лимфатических узлов к лимфатическим узлам следующих уровней коррелирует с улучшением показателей общей выживаемости.
- Явление скачущего метастазирования, минуя какой-либо уровень лимфатических узлов, коррелирует с ухудшением показателей общей выживаемости.
- Полученные данные свидетельствуют о необходимости исследования внутрилегочных л/у с использованием больших гистотопографических срезов для коррекции лечения и улучшения показателей общей выживаемости. При этом требуется улучшение дооперационной диагностики состояния л/у N2 уровня с целью проведения неоадъювантного лечения.