Реферат. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются редкими мезенхимальными опухолями. Возможно проведение трех последовательных линий таргетной терапии диссеминированных ГИСО: первая линия ― иматиниб, вторая линия ― сунитиниб, третья линия ― регорафениб. Практически во всех случаях диссеминированных ГИСО развивается резистентность к иматинибу и сунитинибу, которая приводит к прогрессированию болезни. Регорафениб является эффективным препаратом после неудачи иматиниба и сунитиниба. Часть больных прерывают лечение сунитинибом из-за выраженной токсичности. Регорафениб может быть использован во второй линии терапии ГИСО при непереносимости сунитиниба.
© И.А. Королева, А.М. Королева, 2016
УДК 616.33/.34-006-08
И.А. Королева, А.М. Королева
Медицинский университет «РЕАВИЗ», г. Самара
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Самара
Королева Ирина Альбертовна ― доктор медицинских наук, врач-онколог Многопрофильной клиники Медицинского университета «РЕАВИЗ»
443001, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 227, тел.: (846) 321-21-21, +7-902-338-94-94, e-mail: korolevaia_samara@mail.ru
Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), таргетная терапия, регорафениб.
Введение
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors) до 1983 года диагностировались как лейомиомы или лейомиосаркомы. ГИСО составляют от 0,1 до 3% от всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наиболее часто выявляются ГИСО желудка (60-70%), тонкой кишки (25-35%), реже ― опухоли прямой, ободочной кишки и пищевода. Термин «ГИСО» впервые был предложен в 1983 г. Mazur M. и Clark H. для гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются по своим иммуногистохимическим характеристикам. Считается, что ГИСО развивается из интерстециальных клеток Кахала. Основной механизм, ответственный за развитие ГИСО ― гиперэкспрессия клетками тирозинкиназного рецептора фактора стволовых клеток с-KIT (CD117) и его гиперактивация, вызывающая передачу сигнала в клетке по сигнальным путям RAS/MAPK и PI3K/AKT. Рецептор c-KIT (CD117) ― главный имуногистохимический маркер ГИСО (положительный в 95% случаев). Кроме этого маркерами ГИСО являются CD34-антиген, гладкомышечный актин, S-100 протеин, десмин и DOG1. ГИСО небольших размеров обычно являются случайными находками. В исследовании M. Mittinen et al. (n=2671) показано, что наиболее частым первым симптомом ГИСО было кровотечение: у 56% больных c ГИСО желудка и у 41% больных с ГИСО тонкой кишки [1]. Хирургический подход остается основным, частота рецидивов после радикальной операции ― 35%, 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65%. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже имеются метастазы, наиболее часто встречаются метастазы в печень (65%) и поражение брюшины (21%).
Генетический статус ГИСО
Говоря о генетическом статусе ГИСО, мы имеет в виду статус гена c-KIT и гена PDGFRA. Ген C-KIT расположен в четвертой хромосоме человека ― кодирует белок C-KIT. Ген PDGFRA также расположен в четвертой хромосоме человека ― кодирует белок PDGFRα (рецептор тромбоцитарного фактора роста). Мутации с-KIT и PDGFRA ― взаимоисключающие. По данным С.L. Сorless и M.C. Heinrich, 78,5% ГИСО имеют мутации гена с-KIT, 7,5 % ― гена PDGFRA, и лишь 14% ГИСО содержат с-KIT и PDGFRA дикого типа [2]. Разные экзоны гена c-KIT и гена PDGFRA кодируют разные участки соответствующих рецепторов, что в свою очередь приводит к различным изменениям свойств опухоли. Мутация гена с-KIT наблюдается в экзонах 9, 11, 13 или 17. Выявление мутации c-KIT имеет значение для определения чувствительности к иматинибу и сунитинибу (табл. 1).
Первая линия терапии
Препарат для первой линии терапии диссеминированного ГИСО иматиниб является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с-KIT, PDGFRα) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr-Abl). Результаты клинического исследования I фазы произвели переворот в терапии ГИСО. Иматиниб получали 35 больных ГИСО, частичный ответ (ЧО) был зафиксирован у 19 (54%) [3]. В исследованиях S0033 и EORTC 62005 II фазы сравнивались иматиниб в стандартной дозе 400 мг в сутки и 800 мг в сутки у пациентов с распространенными ГИСО. При мутации гена с-KIT в экзоне 9, иматиниб в высоких дозах увеличил выживаемость без прогрессирования (ВБП) [4]. При дисссеминированной ГИСО ESMO и RUSSCO рекомендовано применение иматиниба в дозе 400 мг в сутки, за исключением пациентов с мутациями гена с-KIT в экзоне 9, рекомендуемая начальная доза у них составляет 800 мг в сутки. При развитии прогрессирования на фоне приема 400 мг иматиниба в сутки рекомендовано увеличить дозу до 800 мг в сутки.
Результаты исследования III фазы ACOSOG Z9001 (n=713) стали основой для регистрации нового показания к применению иматиниба ― адъювантной терапии ГИСО. Иматиниб в течение года достоверно увеличил безрецидивную выживаемость пациентов (БРВ) — 98% по сравнению с группой плацебо 83% (р<0,0001) [5]. Протокол SSG XVIII/AIO (n=400) продемонстрировал преимущество адъювантной терапии иматинибом 3 года в группе высокого риска. 5-летнаяя общая выживаемость (ОВ) в группе терапии 3 года ― 92%, в группе 1 год ― 81,7%[6]. На основании данного исследования в 2012 году были внесены изменения в рекомендации ESMO ― для больных с ГИСО группы высокого риска рекомендовано проведение адъювантной терапии иматинибом в течение 3 лет.
Некоторое время иматиниб оставался единственным препаратом для терапии ГИСО, и при наступлении прогрессирования после нескольких лет успешного лечения онкологи были вынуждены прекращать лечение больным в удовлетворительном состоянии или назначать заведомо малоэффективную химиотерапию.
Вторая и третья линия терапии ГИСО ― сунитиниб и регорафениб
Различают первичную и вторичную резистентность к иматинибу. Примерно у 10% больных наблюдается первичная резистентность к иматинибу ― прогрессирование в течение первых 6 месяцев после начала приема иматиниба. Вторичная резистентность к иматинибу ― т.е. прогрессирование на фоне приема иматиниба свыше 6 месяцев ― неизбежный исход терапии иматинибом и связана с вторичными мутациями. С 2006 года для терапии второй линии применятся сунитиниб ― низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, способный поражать сразу несколько молекул: рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), а также тирозинкиназы KIT и Flt3. Сунитиниб принимают 50 мг/сутки, независимо от приема пищи в течение 4 недель ежедневно с интервалом в 2 недели. В исследование Morgan et al. были включены 97 больных ГИСО резистентных к иматинибу [7]. ЧО был зарегистрирован у 8% пациентов, стабилизация длительностью более 6 месяцев — у 37%. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, медиана ОВ — 19,8 месяца [7]. К сожалению, высокая частота гипертензии, лейкопении, тромбоцитопении приводит к тому, что часть больных вынуждены отказаться от терапии сунитинибом. Тем ни менее вторая линия терапии ГИСО сунитинибом позволяет добиться ЧО или стабилизации у большого числа пациентов.
Регорафениб ― пероральный мультитаргетный препарат, действующий на тирозинкиназы (KIT, PDGFRA, RET, RAF1, BRAF), ангиогенез (VEGFR1-3, TIE2) и микроокружения опухоли (рецепторов фактора роста фибробластов, FGFR). В исследовании II фазы (n=34) больным с диссеминированным ГИСО на третьей линии терапии (после иматиниба и сунинитиниба) назначался регорафениб по 160 мг ежедневно в течение 3 недель, затем делался перерыв на 1 неделю. ЧО был получен у 4 больных, стабилизация ― у 22 больных, контроль заболевания (ЧО + стабилизация) достигнут у 75% больных, медиана ВБП составила 10 месяцев [8]. На ASCO 2013 были представлены обновленные результаты с медианой наблюдение 20 месяцев, контроль заболевания был подтвержден у 81% больных, медиана ВБП составила 13 месяцев, а медиана ОВ ― 27 месяцев. Регорафениб был рекомендован в 2013 г. для третьей линии терапии ГИСО, резистентных к иматинибу и сунитинибу. Основанием для регистрации данного показания явились данные рандомизированного исследования III фазы (GRID) [9]. В исследование было включено 199 больных ГИСО, резистентных к иматинибу и сутинитибу. Они получали регорафениб 160 мг/день или плацебо (3 недели приема/1 неделя перерыв) до прогрессирования заболевания. Полных ответов не было, у шести (4,5%) больных из группы регорафениба и одного (1,5%) пациента из группы плацебо был выявлен ЧО. Наиболее частым ответом была стабилизация ― 71,4% в группе регорафениба и 33,3% в группе плацебо. Медиана ВБП составила 4,8 месяца в группе регорафениба и 0,9 месяца в группе плацебо (HR 0,27, p=0.0001). ВБП в 3 и 6 месяцев составила 60 и 38% соответственно в группе регорафениба и 11 и 0% соответственно в группе плацебо (рис. 1). Различия в ОВ выявлено не было, что связано с тем, что для пациентов группы плацебо после прогрессирования был проведен кроссовер и они начали получать регорафениб. При подгрупповом анализе преимущество регорафениба было продемонстрировано во всех подгруппах, включая линию терапии, длительность предшествующего лечения, географический регион, возраст, статус ECOG, индекс массы тела (рис. 2). Также преимущество регорафениба было показано при терапии ГИСО с двумя наиболее распространенными мутациями c-KIT: мутация в кзоне 11 (HR 0,212, 95% CI 0,098–0,458, n=51) и мутация в экзоне 9 (HR 0,239, 95% CI 0,065–0,876, n=15) [9].
Рис. 1. Выживаемость больных ГИСО после терапии регорафенибом или плацебо: A ― кривые Каплан ― Мейера для выживаемости без прогрессирования (ВБП, PFS); B ― кривые Каплан ― Мейера для общей выживаемости (ОВ, OS) [42]
Рис. 2. Подргупповой анализ демонстрироует преимущество выживаемости без прогрессирования в группе терапии регорафенибом во всех подгруппах [42]
Рис. 3. Алгоритм выбора линии лекарственной терапии ГИСО
Нежелательные явления 3-4 степени развились у 81 (61,4%) пациента группы регорафениба и 9 (13,6%) пациентов группы плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением 3 степени, связанным с регорафенибом была артериальная гипертензия (23,5%), ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) (19,7%) и диарея (5,3%) [9]. Профиль безопасности регорафениба в данном исследовании совпал с профилем безопасности в ранее проведенных исследованиях. Регорафениб хорошо переносился при условии выполнения инструкции по модификации дозы, нежелательные явления регорафениба были управляемы при использовании модификации дозы и поддерживающей терапии (гипотензивные препараты, профилактические препараты для кожи).
Появление препарата для проведения третьей линии терапии ГИСО чрезвычайно важно. Высокая эффективность первой и второй линии терапии диссеминированных ГИСО приводит к мысли, что достаточно большое число больных будет нуждаться в терапии третьей линии. Группой исследователей из Великобритании было проведено популяционное исследование на основании всех 11 раковых регистров Великобритании и был сделан вывод, что 2 на 100 000 населения Великобритании будут нуждаться в третьей линии ГИСО [10].
Вопрос о применении регорафениба во второй линии при непереносимости сунитиниба имеет практическое значение из-за высокой токсичности сунитинба. В исследовании (n=1124) пациенты с ГИСО получили терапию второй линии сунитинибом. Наиболее частые виды токсичности были слабость (42%), диарея (40%), ладонно-подошвенный синдром (32%) и тошнота (29%), гипотиреоз (13%), нейтропения 3-4 степени (8%), тромбоцитопения 3-4 степени (6%). Всего прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений 15% пациентов [11]. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени при терапии сунитинибом является причиной отмены терапии, данное нежелательное явление не является характерным для регорафениба [9]. Регорафениб значимо влияет на функцию печени, рекомендуется оценка уровня печеночных ферментов рекомендуется до начала терапии регорафенибом и каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии. ЛПС при приеме регорафениба развивается несколько раньше, чем при приеме сунитиниба [8, 9, 12]. В мета-анализе 13 исследований (n=4999) у больных почечно-клеточным раком артериальная гипертензия (АГ) при приеме сунитиниба развилась у 21,6% (95% CI, 18,7-24,8%) больных, а АГ 3-4 cтепени ― у 6,8% (95% CI: 5,3-8,8%) [13]. В исследовании I/II фазы (n=75) у больных диссеминированной иматиниб-резистентной ГИСО на фоне приема сунитиниба АГ (>150/100 мм рт. ст.) развилась у 47% больных, застойная сердечная недостаточность ― у 8% больных, снижении фракции выброса левого желудочка ― у 28% больных [14]. В связи с этим рекомендуется с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с брадикардией. В отличие от сунитиниба, влияние регорафениба на удлинение интервала QT снижение фракции выброса левого желудочка не было клинически значимым. Подытоживая вышеизложенное, можно сделать вывод, что профиль токсичности регорафениба отличается от профиля токсичности сунитиниба по ряду видов токсичности и регорафениб может быть применен у пациентов, прекративших терапию сунитинибом из-за непереносимости.
Таблица 1. Значение мутационного статуса GIST для чувствительности к лекарственной терапии (Blay J.Y., Cancer Treatment Rev. 2011)
|
Мутации |
Чувствительность к Иматинибу |
Чувствительность к Сунитинибу |
|
С-KIT (характерны для GIST тонкой кишки) в 11 экзоне (60-70%) в 9 экзоне (13%) в 13 экзоне (<1%) в17 экзоне (<1%) «Дикий» тип |
Высокая Ниже, чем 11 экзон Умеренная Умеренная Ниже, чем при C-KIT 11 экзон |
Ниже, чем 9 экзон Высокая Умеренная Низкая Ниже, чем при C-KIT 9 экзон |
|
PDGFRα (характерны для GIST желудка) в 12 экзоне (1,5%) в 14 экзоне в 18 экзоне (5%) |
Высокая Высокая Низкая |
Низкая – Низкая |
Таблица 2. Исследования сунитиниба и регорафениба во второй и третьей линии терапии
|
Исследование, год, фаза |
Режим |
Пациенты |
ECOG |
Линия |
Препараты в предшествующей линии |
Медиана ОВ |
Медиана ВБП |
КЗ (%) |
ЧО (%) |
СТ (%) |
ПЗ (%) |
Значимые нежелательные явления |
|
Demetri et al. (2006), III |
Сунитиниб 50 мг/день, 4/6 нед vs плацебо |
312 |
0: 44% 1: 55% 2: 1% |
II |
Иматиниб |
НД |
27,3 нед. (95% CI: 16,0–32,1) сунитиниб vs 6.4 нед. (4,4–10,0) плацебо |
65 vs 48 |
7 vs 0 |
58 vs 48 |
19 vs 37 |
Гипертензия, слабость, диарея. Частота отмены терапии при причине НЯ ― 9% в группе сунитиниба |
|
Demetri et al. (2013); GRID, III |
Регорафениб vs плацебо |
Регорафениб (n=133) плацебо (n=66) |
0: 55% 1: 45% |
III |
Иматиниб Сунитиниб |
HR=0,77; 95% CI: 0,42–1,41; p=0.199
|
4.8 мес. Регорафениб 0.9 мес. Плацебо |
76 vs 35 |
4,5 vs 1,5 |
71, vs 33,3 |
24 vs 65 |
Наиболее частые нежелательные явления: артериальная гипертерзия, ладонно-подошвенный синдром, диарея |
|
George et al. (2009), II |
Сунитиниб постоянный прием 37,5 мг/день |
30 пациентов в каждой группе |
0: 57% 1: 42 2: 2% |
II |
Иматиниб |
107 нед. |
34 нед. |
80 |
13 |
67 |
20 |
Наиболее частые причины редукции дозы: астения, слабость, стоматит |
|
George et al. (2012), II |
Регорафениб 160 мг в день, 1-21 день 22-28 день перерыв |
34 |
0: 70% 1: 30% |
III |
Иматиниб Сунитиниб |
27 мес. |
13 мес. |
75 |
15 |
60 |
25 |
Наиболее частые причины редукции дозы: артериальная гипертензия, ЛПС |
Заключение
Успехи терапии ГИСО привели к тому, что больные ГИСО в настоящее время могут получать высокоэффективную успешную длительную терапию на протяжении трех линий терапии. В первой линии терапии препаратом выбора является иматиниб в двух последовательных дозировках 400 мг в сутки и 800 мг в сутки. Во второй линии терапии используется сунитиниб, а в третьей линии регорафениб. При непереносимости сунитиниба во второй линии может быть регорафениб, обладающий лучшим профилем токсичности.
Литература
- Miettinen M., Makhlouf H., Sobin L., et al. Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochmical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up // Am. J. Surg. Pathol. ― 2006. ― 30. ― P. 477-89.
- Corless C.L., Heinrich M.C. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas // Annu Rev. Pathol. ― 2008. ― 3. ― P. 557-86.
- van Oosterom A.T., Judson I.R., Verweij J., et al. Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group // Eur. J. Cancer. ― 2002. ― 38, Suppl 5. ― P. 83-87.
- Benjamin R., Rankin C., Fletcher C., et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: intergroup S0033 early results // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. ― 2003. ― 22. ― 3271a.
- De Matteo R., Ballman k., Antonescu C., et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor: a randomized, double-blind, placebo controlled trial // Lancet. ― 2009. ― 373 (9669). ― P. 1097-1104.
- ESMO Update Clinical Practice Guidelines // Ann of Oncol. ― 2012. ― 23, Supplement 7.
- Morgan J., et al. Patients with Imatinib-mesylate-resistant GIST exhibit durable responses to Sunitinib alate (SU11248).17th ICACT, 2008, poster session.
- George S., Wang Q., Heinrich M.C, et al. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or uresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. ― 2012. ― 30. ― P. 2401-07.
- Demetri G.D., Reichardt P., Kang Y.K., et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial // Lancet. ― 2013. ― 381. ― P. 295-302.
- Starczewska A., Rusafa J.C., Desai K., et al. Prevalence of gastrointestinal stromal tumours (GIST) in the United Kingdom in different therapeutic lines: an epidemiologic model // BMC Cancer. ― 2014. ― 14. ― P. 364.
- Reichardt P., Kang Y-K., Rutkowski P. Clinical Outcomes of Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Safety and Efficacy in a Worldwide Treatment-use Trial of Sunitinib // Cancer. ― 2015 May 1. ― 121 (9). ― P. 1405-1413.
- Chu D., Lacoutore M.E., Weiner E., Wu S. Risk of hand-foot skin reaction with the multitargeted kinase inhibitor sunitinib in patients with renal cell and non-renal cell carcinoma: a meta-analysis // Clin. Genitourin Cancer. ― 2009. ― 7 (1). ― P. 11-19.
- Zhu X., Stergiopoulos K., Wu S. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic review and meta-analysis / Acta Oncol. ― 2009. ― 48 (1). ― P. 9-17.
- Chu T.F., Rupnick M.A., Kerkela R., et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib // Lancet. ― 2007. ― 370 (9604). ― P. 2011-9