Реферат
Целью данного исследования было изучение прогностических факторов, влияющих на резектабельность опухоли и отдаленные результаты лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников после вторичных циторедуктивных операций.
Материал и методы. Ретроспективно были проанализированы истории болезней 53 пациентов (возраст 33-76 лет; медиана ― 56 лет) с диагнозом рецидивирующий рак яичников, которым были выполнены вторичные циторедуктивные операции в отделении №7 (онкогинекологии) РКОД МЗ РТ. Для выявления весомых прогностических факторов, влияющих на резектабельность рецидивной опухоли, применяли метод многофакторной логистической регрессии. Общую выживаемость оценивали по методу Каплан ― Мейера.
Результаты. Было выявлено, что основными факторами, влияющими на выживаемость больных после циторедуктивных операций, являются степень дифференцировки опухоли, объем хирургической резекции во время первичной операции, количество курсов и эффективность неоадъювантной химиотерапии, а также эффективность адъювантной химиотерапии после первого рецидива.
Вывод. Тщательный отбор пациентов для вторичных циторедуктивных операций, с учетом выявленных прогностических факторов, позволит улучшить отдаленные результаты лечения больных рецидивирующим раком яичников.
© А.Р. Савинова, 2016
УДК 618.11-006.6-089
А.Р. Савинова
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
Савинова Айгуль Рафисовна ― врач-онколог онкологического отделения №7 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-950-313-99-99, e-mail: aigulkazan@mail.ru
Ключевые слова: рецидивирующий рак яичников, вторичная циторедуктивная операция, оптимальная циторедукция, прогностические факторы.
Введение
Эпителиальный рак яичников занимает пятое место среди причин онкологической смертности женского населения во всем мире [1]. Циторедуктивные операции в сочетании с адъювантной химиотерапией на основе паклитакселя и платиновых препаратов являются современным стандартом лечения первичного рака яичников [2], но, несмотря на эффективность комбинированной терапии, более чем у 60% женщин с запущенными формами рака яичников развиваются рецидивы заболевания [3-4]. Что касается рецидивирующего рака яичников, то здесь пока не разработана единая стратегия лечения и 5-летняя выживаемость составляет менее 30% [5]. Химиотерапия в сочетании с вторичными циторедуктивными операциями являются двумя основными компонентами лечения, при этом вторичные циторедуктивные операции до сих пор остаются той основой, с учетом которой строится план лечебных мероприятий при рецидивирующем раке яичников. Эффективность вторичных циторедуктивных операций была доказана многочисленными исследованиями [6-12]. В особенности, было доказано, что вторичные циторедуктивные операции могут продлевать жизнь не только у пациентов с платинум-чувствительными опухолями, но и у некоторых пациентов с платинум-резистентными опухолями [6, 12].
Для рецидивирующего рака яичников до настоящего времени характерен неутешительный прогноз, а именно, высокие показатели смертности и посредственные показатели выживаемости [13]. В связи с этим тактика лечения при рецидивирующем раке яичников в основном сводилась к паллиативным манипуляциям, а не к радикальному хирургическому лечению или к вторичным циторедуктивным операциям [14]. Последние, несмотря на то, что были описаны уже в 1934 г. [15], стали популярными только в 1975 г., после внедрения платиновых препаратов [16-17]. Несмотря на то, что оптимальные циторудктивные операции в сочетании с эффективными схемами химиотерапии позволили улучшить показатели выживаемости до 47% [12], в связи с обширной имплантацией рецидивирующих опухолей в области малого таза и по соседству с жизненно важными органами брюшной полости, не всегда удается достичь оптимального уровня циторедукции [18].
Однако до сих пор до конца не изучены факторы, влияющие на прогноз после вторичных циторедуктивных операций. В связи с этим мы поставили перед собой цель исследования ― выявить прогностические факторы, влияющие на общую выживаемость пациентов с рецидивирующим раком яичников после вторичных циторедуктивных операций.
Материал и методы
В рамках настоящего исследования мы ретроспективно проанализировали истории болезней 53 пациентов в возрасте от 33 до 76 лет (медиана возраста ― 56 лет) с диагнозом рецидивирующий рак яичников, которым были выполнены вторичные циторедуктивные операции в отделении онкогинекологии РКОД МЗ РТ в период с 1 января 2011 г. по 1 января 2012 г.
Критериями включения в данное исследование служили: 1) пациенты с рецидивирующим раком яичников, у которых безрецидивный интервал ≥12 месяцев; 2) наличие потенциально резектабельных солитарных или множественных очагов опухоли (возможность полной резекции или диаметр опухоли ≤2 см; 3) отсутствие противопоказаний к проведению оперативного вмешательства в плане общего состояния здоровья; 4) наличие информированного согласия, подписанного пациентом или его легальными представителями.
Необходимым условием для проведения оперативного вмешательства по поводу рецидивирующего рака яичников служило наличие хирургической бригады, обладающего достаточным опытом и навыками выполнения мультивисцеральных резекций. В процессе исследования по специально разработанной анкете регистрировались, как демографические и общие данные пациентов (ФИО, возраст, дата приема и выписки и т.д.), так и анамнестические данные (первичный диагноз, стадия по TNM и ФИГО, данные патогистологического исследования, межрецидивный интервал, проведенные операции, курсы химиотерапии, их количество и длительность), а также данные при последнем поступлении в стационар (данные осмотра, результаты лабораторных и инструментальных исследований).
Сбор данных на отдаленных сроках осуществлялся при помощи единой электронной базы данных пациентов РКОД и при помощи телефонного опроса.
После сбора данных был применен анализ многофакторной логистической регрессии, общая выживаемость считалась по методу Каплан ― Мейера.
Статистический анализ выполнялся при помощи статистических пакетов Epi Info 7.2 (Атланта, США) и онлайн-ресурса http://eurekastatistics.com/.
Результаты и обсуждение
Данные клинических и патогистологических характеристик приведены в таблице 1, откуда видно, что у преобладающего количества больных при первичной манифестации заболевание было III стадии (34 пациента из 53-64.%), а второе место занимали пациенты с первой стадией заболевания (10 пациентов из 53 ― 19%). Заболевание на IV стадии встречалось всего у 2 пациентов (4%). Самым частым гистотипом была серозная аденокарцинома (38; 72%), и чаще всего встречались опухоли низкой степени дифференцировки (38; 72%).
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с рецидивирующим раком яичников
|
Клиническая характеристика пациентов |
Количество (%) |
|
Клиническая стадия I стадия II стадия III стадия IV стадия |
10 (19%) 7 (13%) 34 (64%) 2 (4%) |
|
Гистотипы Серозная Эндометроидная Муцинозная Другое |
38 (72%) 6 (11%) 6 (11%) 3 (6%) |
|
Степень гистологической дифференцировки Низкая Средняя Высокая |
38 (72%) 6 (11%) 9 (17%) |
Клинические характеристики пациентов, приведенные выше, в той или иной мере соответствуют данным, приведенным другими авторами. В частности, данные опубликованной литературы тоже указывают на то, что у подавляющего большинства пациентов с раком яичников III-IV стадии наблюдается рецидив заболевания (с учетом принципа выбора пациентов для данного исследования станет очевидным, почему преобладают пациенты III стадии), что преобладающими гистотипом при раке яичников является серозная аденокарцинома [5, 7, 11]. Что касается степени дифференцировки, то высокодифференцированные опухоли встречаются намного чаще и характеризуются более агрессивной клинической картиной [11]. Так как в наше исследование были включены пациенты, находящиеся на оперативном лечении по поводу рецидивирующего рака яичников, то пациенты, которым не были показаны вторичные циторедуктивные операции в связи с неоперабельностью опухоли, не анализировались. Возможно, именно этим объясняется то, что низкодифференцированные опухоли преобладали пациентов с рецидивирующим раком яичников, которым были показаны вторичные циторедуктивные операции.
На первичном этапе лечения всем пациентам назначали 2-3 курса неоадъювантной химиотерапии, а в послеоперационном периоде 5-6 курсов адъювантной химиотерапии. Максимальное количество курсов химиотерапии составило 8.
Из 32 пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию, у 14 не удалось достичь оптимальной циторедукции. Из них у 8 удалось достичь частичной ремиссии после 4 курсов адъювантной химиотерапии, а в 6 случаях не наблюдалось положительной динамики. Оставшиеся 14 получили 6 курсов химиотерапии, после чего у них была достигнута ремиссия.
У 26 пациентов рецидивирующие очаги были единичными и ограниченными полостью малого таза, у 19 пациентов были множественные метастазы в области малого таза, большого сальника, селезенки, сигмовидной кишки, петель тонкого кишки и т.д. У 9 пациентов был обширный метастатический процесс с вовлечением большинства структур малого таза и брюшной полости. У 11 (20,75%) пациентов были признаки асцита, при этом семеро из них имели обширное метастатическое поражение. Предоперационные уровни СА 125 были выше 500 Ед/мл у 11 (20,75%) больных рецидивирующим раком яичников. Межрецидивный интервал в среднем составил 13,5 месяцев (от 12 до 92 месяцев).
При изучении таблицы 2 становится очевидным, что почти у всех пациентов (94,3%) была необходимость выполнения хирургических манипуляций в брюшной полости в связи с поражением абдоминальных структур. Преобладающее количество рецидивирующих опухолей было локализовано в брюшной полости, при этом одной из самых частых хирургических манипуляция в области брюшной полости была резекция/экстирпация большого сальника (49,1%), в то время как самой частой хирургической манипуляцией в области малого таза была экстирпация шейки матки (17%).
У 73,6% пациентов с рецидивирующим раком яичников (39/53) удалось достичь оптимальной циторедукции. После циторедуктивной операции все пациенты получали химиотерапию препаратами платины (минимум 4 курса).
Таблица 2. Распределение вторичных циторедуктивных операций у пациентов с рецидивирующим раком яичников
|
Вторичная циторедуктивная операция |
Количество пациентов (%) |
|
Резекция абдоминальных метастазов Спленэктомия Резекция сигмовидной кишки Резекция тонкого кишечника Резекция (экстирпация) большого сальника Резекция метастазов на стенке брюшной полости (включая область пупка) Резекция метастазов в области малого таза Тазовая лимфаденэктомия Паховая лимфаденэктомия Экстирпация шейки матки Резекция прямой кишки Резекция мочевого пузыря Резекция мочеточника Резекция брюшины в области малого таза |
50 (94,3%) 4 (7,5%) 7 (13,2%) 5 (9,4%) 26 (49,1%) 8 (15,1%)
34 (64,2%) 2 (3,8%) 3 (5,7%) 9 (17%) 2 (3,8%) 5 (9,4%) 2 (3,8%) 11 (20,75%) |
Данные о состоянии пациентов собирались на момент 31.12.2015 г. Средний интервал выживаемости составил 31,75±18,55 месяцев (медиана ― 29,6 месяцев). 1, 2, 3, 4- и 5-летняя выживаемость составила 82,6; 62,4; 68,7; 49,5 и 32,1% соответственно (см. рис.).
Рис. График выживаемости пациентов, перенесших вторичные циторедуктивные операции по поводу рецидивирующего рака яичников, построенная методом Каплан ― Мейер (CI-95%, log-rank)
Для того чтобы выявить факторы риска, влияющие на выживаемость при рецидивирующем раке яичников, первым этапом мы выполнили анализ однофакторной логистической регрессии. При этом анализировались 15 факторов, включая стадию заболевания, гистотип и степень дифференцировки, объем первичной операции, эффективность и длительность адъювантной химиотерапии наличие лучевой терапии и т.д. В результате было выявлено, что 9 факторов риска, включая степень дифференцировки опухоли (коэффициент регрессии=-1,572; SD=0,79; OR=0,174), объем первичной операции (коэффициент регрессии=-1,12; SD=0,47; OR=0,238), наличие асцита (коэффициент регрессии=1,594; SD=0,623; OR=5,12), уровни СА 125 больше меньше 500 Ед/мл (коэффициент регрессии=1,84; SD=0,58; OR=7,2), степень оптимальности выполнения вторичной циторедуктивной операции (коэффициент регрессии=1,01; SD=0,41; OR=2,38) и эффективность химиотерапии после первого рецидива (коэффициент регрессии=-2,1; SD=0,53; OR=0,138) статистически значимо коррелируют с выживаемостью после рецидива (p<0,05).
Чтобы более наглядно продемонстрировать влияние указанных прогностических факторов на выживаемость, был проведен более тщательный анализ 7 неблагоприятных факторов риска, а именно: высокой степени дифференцировки опухоли, объем циторедукции при первичной и вторичной операции, наличия асцита, уровня СА 125 более 500 Ед/мл, и степень эффективности неоадъювантной или адъювантной химиотерапии у пациентов. В результате было выявлено, что у 18 пациентов из 53 (34%) не было ни одного фактора риска, у 15 пациентов (28,2%) был всего один фактор риска, у 11 пациентов (20,8%) встречались 2 фактора риска, а 3 и 4 фактора риска были у 7 (13,2%) и 2 (3,8%) пациентов соответственно.
Таблица 3. Влияние неблагоприятных прогностических факторов на выживаемость и время ожидания после вторичных циторедуктивных операций (расчеты выполнены методом Каплан ― Мейер)
|
Неблагоприятные прогностические факторы |
1-летняя общая выживаемость |
2-летняя общая выживаемость |
3-летняя общая выживаемость |
4-летняя общая выживаемость |
5-летняя общая выживаемость |
Медиана продолжительности жизни после рецидива (мес.)* |
|
0 фактор |
100% |
95% |
95% |
95% |
95% |
36,22±17,86 |
|
1 фактор |
100% |
73% |
59% |
46% |
35% |
40,03±16,23 |
|
2 фактора |
91% |
83% |
58% |
14% |
14% |
24,5±12,75 |
|
3 фактора |
21% |
21% |
– |
– |
– |
2,85±2,003 |
Примечание: * ― время с момента рецидива до летального исхода
Как продемонстрировано в таблице 3, в группе пациентов без неблагоприятных прогностических факторов годичный рубеж выживаемости преодолели все 18 пациентов. Через 17 месяцев после постановки рецидива рака яичников умерла одна пациентка, в связи с чем выживаемость снизилась до 95%. В таблице 3 также продемонстрировано, что у пациентов с одним неблагоприятным прогностическим фактором, несмотря на многообещающие данные к концу первого года после постановки диагноза, в течение последующих лет выживаемость резко ухудшается, достигая 35% к концу 5-го года. Динамика 1-, 2- и 3-летней выживаемости в группе пациентов с 2 неблагоприятными прогностическими факторами в некоторой мере повторяет динамику выживаемости больных с 1 фактором, за исключением 4- и 5-летней выживаемости. В группе больных с 3-я неблагоприятными прогностическими факторами годичный рубеж преодолели всего 21% пациентов, а среднее время продолжительности жизни составило 2,85±2,003 месяца. Сочетание 4-х неблагоприятных факторов риска встречалось всего у двух пациентов, у одной из которых время с момента постановки диагноза рецидива до летального исхода составило 43 дня, а у другой ― 128 дней. Более 4-х неблагоприятных факторов не встречалось ни у одной пациентки. В результате наших исследований для решения о дальнейшей хирургической тактике, мы выделили 3 группы пациентов с рецидивом рака яичников,
- Группа низкого риска ― пациенты с рецидивирующим раком яичника, у которых максимум 1 неблагоприятный фактор риска из вышеперечисленных прогностических факторов. Пациентам этой группы показаны вторичные циторедуктивные операции, после которых общая 5-летняя выживаемость может достигнуть 35-95%.
- Группа промежуточного риска ― пациенты с рецидивирующим раком яичника, у которых максимум 2 неблагоприятных фактора риска из вышеперечисленных прогностических факторов. В связи с посредственными значениями 3-, 4- и 5-летней выживаемости вопрос о целесообразности выполнения вторичных циторедуктивных операций должен решаться мультидисциплинарно, с учетом дополнительных данных и сопутствующей патологии.
- Группа высокого риска ― пациенты с рецидивирующим раком яичников, у которых более 3-х неблагоприятных факторов риска. Пациентам этой группы нецелесообразно выполнение вторичных циторедуктивных операций, в связи с отсутствием влияния на выживаемость пациентов. В то же время подобные операции, часто носящие характер комбинированных, могут привести лишь к тяжелым послеоперационным осложнениям и даже к летальному исходу.
Заключение
Таким образом, на резектабельность рецидивирующих опухолей, влияют такие факторы, как степень дифференцировки опухоли, объем первичной операции, наличие асцита, уровень СА 125 больше или меньше 500 Ед/, степень оптимальности выполнения вторичной циторедуктивной операции и эффективность химиотерапии после первого рецидива. Следовательно, тщательный отбор кандидатов для вторичной циторедуктивной операции, при которой учитываются границы опухоли, отсутствие инвазии в мышцы тазового дна или в другие жизненно важные органы, отсутствие инвазии крупных сосудов брюшной полости и малого таза значительно повышают успешность операции. При планировании вторичных циторедуктивных операций в первую очередь нужно помнить, что это крайне сложное и травматичное вмешательство и в случае невозможности достижения оптимальной циторедукции, выполнять их нецелесообразно. Более того, излишняя травматизация приведет к снижению иммунитета и дальнейшему распространению опухолевого процесса [15]. Следовательно, выполнение вторичных циторедуктивных операций при наличии 3 и более неблагоприятных прогностических факторов не только не оправдано, потому что пациенты не выигрывают в плане выживаемости, но и обладает заведомо негативным влиянием на здоровье и качество жизни пациента с рецидивирующим раком яичников.
Литература
1. Siegel R. Cancer statistics / R. Siegel, J. Ma, Z. Zou, A. Jemal // Cancer J. Clin. ― 2014. ― Vol. 64. ― P. 9-29.
2. Gardner G.J. Current and future directions of clinical trials for ovarian cancer / G.J. Gardner, E.L. Jewell // Cancer Control. ― 2011. ―Vol. 18. ― P. 44-51.
3. Jayson G.C. Ovarian cancer / G.C. Jayson, E.C. Kohn, H.C. Kitchener, J.A. Ledermann // Lancet. ― 2014. ― Vol. 384 (9951). ― P. 1376-1388.
4. Díaz-Montes T.P. Secondary cytoreduction for patients with recurrent ovarian cancer / T.P. Díaz-Montes, R.E. Bristow // Curr. Oncol. Rep. ― 2005. ― Vol. 7. ― P. 451-458.
5. Raja F.A. Optimal first-line treatment in ovarian cancer / F.A. Raja, N. Chopra, J.A. Ledermann // Ann. Oncol. ― 2012. ― Vol. 23. ― P. 118-127.
6. Bristow R.E. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a metaanalysis / R.E. Bristow, D.S Chi // Gynecol. Oncol. ― 2006. ― Vol. 103. ― P. 1070-1076.
7. Chi D.S. Guidelines and selection criteria for secondary cytoreductive surgery in patients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma / D.S. Chi, K. McCaughty, J.P. Diaz et al // Cancer. ― 2006. ― Vol. 106. ― P. 1933-1939.
8. Friedlander M. Clinical trials in recurrent ovarian cancer / M. Friedlander, E. Trimble, A. Tinker et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. ― 2011. ― Vol. 21. ― P. 771-775.
9. Gronlund B. Surgical cytoreduction in recurrent ovarian carcinoma in patients with complete response to paclitaxel-platinum / B. Gronlund, L. Lundyall, U. Christensen et al. // Eur. J. Surg. Oncol. ― 2005. ― Vol. 31. ― P. 67-73.
10. Onda T. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer: overview of outcomes and unanswered questions / T. Onda, H. Yoshikawa // Expert Rev. Anticancer Ther. ― 2011. ― Vol. 11. ― P. 1053-1067.
11. Rustin G.J. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (ovarian cancer) / G.J. Rustin, M. Quinn, T. Thigpen et al. // J. Natl. Cancer Inst. ― 2004. ― Vol. 96. ― P. 487-488.
12. Petrillo M. Secondary cytoreductive surgery in patients with isolated platinum-resistant recurrent ovarian cancer: a retrospective analysis / M. Petrillo, L. Pedone Anchora, L. Tortorella et al. // Gynecol. Oncol. ― 2014. ― Vol. 134. ― P. 257-261.
13. Bristow R.E. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis / R.E. Bristow, I. Puri, D.S. Chi // Gynecol. Oncol. ― 2009. ― Vol. 112. ― P. 265-274.
14. Винокуров В.Л. Рак шейки матки, тела матки и яичиков: итоги и перспективы в ЦНИИРРИ Минздрава РФ / В.Л. Винокуров // Вопр. онкол. ― 2003. ― №9. ― С. 656-663.
15. Wei P. Evaluation of prognostic factors for secondary cytoreductive surgery in Chinese patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma / P. Wei, Zh. Wei, X. Li et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. ― 2015. ― Vol. 8 (1). ― P. 1066-1072.
16. Marszalek A. Outcome in Advanced Ovarian Cancer following an Appropriate and Comprehensive Effort at Upfront Cytoreduction: A Twenty-Year Experience in a Single Cancer Institute / A. Marszalek, S. Alran, S. Scholl et al. // Int. J. Surg. Oncol. ― 2010. ― Vol. 2010. ― P. 1-8.
17. Griffith C.T. Surgical resections of tumour bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma / C.T. Griffith // National Cancer Institute Monograph. ― 1975. ― Vol. 42. ― P. 101-104.
18. Молчанов С.В. Диссеминированный рак яичников: возможности хирургического лечения (обзор литературы) / С.В. Молчанов, Л.А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. ― 2014. ― №5. ― С. 54-59