ВОЗМОЖНОСТИ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ТОМОГРАФИИ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (РМЖ) ― МОЛЛЕКУЛЯРНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РМЖ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© В.Е. Гажонова, М.П. Ефремова, Е.А. Дорохова, 2016

УДК 618.19-006.66-079.1

В.Е. Гажонова1,2, М.П. Ефремова1,2, Е.А. Дорохова3

1ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, г. Москва

2ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, г. Москва

3ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ, г. Москва

Ефремова Мария Петровна ― врач ультразвуковой диагностики, врач-хирург «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, аспирант кафедры лучевой диагностики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ

119330, г. Москва, Мичуринский пр., д. 6, тел.: +7-965-103-87-61, +7-918-693-74-95, e-mail: frem13@mail.ru

Реферат. Рак молочной железы является гетерогенной группой заболеваний. На сегодняшний день выделяют 4 молекулярных подтипа рака молочной железы: люминальный тип А, люминальный тип B, HER2-позитивный, ТН подтипы. Известно, что с началом активного внедрения молекулярной классификации рака молочной железы в практическое здравоохранение, исследователи пытались установить связь между визуальными характеристиками, степенью дифференцировки и молекулярным подтипом рака молочной железы. В нашем исследовании мы изучали взаимосвязь между молекулярным портретом, морфологией, степенью злокачественности и визуальными характеристиками опухоли, полученными новым методом ультразвуковой томография. В наше исследование было включено 45 женщин в возрасте от 38 до 78 лет с 54 злокачественными образованиями молочных желез, каждое из которых рассматривалось как отдельный случай. Для визуальной характеристики образований методом ультразвуковой томографии мы, прежде всего, оценивали феномен «лучистости», как наиболее информативный и специфичный для этого метода признак рака молочной железы. Мы установили статистически достоверную взаимосвязь между молекулярным типом РМЖ возрастом пациенток, их менструальной функцией, гистологическим типом, степенью дифференцировки, выраженностью феномена «лучистости», значением ARFI образований.

Ключевые слова: рак молочной железы, ультразвуковая томография, феномен «лучистости».

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в Российской Федерации. По данным на 2013 г., заболеваемость раком молочной железы составила 20,4% в общей структуре онкологической заболеваемости среди женщин в РФ. На сегодняшний день темпы роста заболеваемости РМЖ составляют 4-7% в год по России и 1-2% по данным общемировой статистики [1, 6, 7]. Распространенность РМЖ по РФ за период 2003-2013 гг. в абсолютных цифрах возросла от 276,8 до 392,5 на 100 тыс. населения [4]. Несмотря на то, что заболеваемость РМЖ постоянно повышается, смертность от данного заболевания имеет тенденцию к снижению [4]. В условиях современного уровня знания не вызывает сомнения тот факт, что РМЖ является неоднородной группой опухолей, отличающихся по гистологическому строению, клиническому течению и чувствительности к проводимой терапии. Известно, что даже при одинаковом морфологическом типе опухоли, прогноз может существенно отличаться. Это обусловлено различными биологическими подтипами РМЖ, в основе которых лежит разная экспрессия генов. Изучение корреляции между экспрессией генов и иммуногистохимическими маркерами в опухоли позволило выделить молекулярные подтипы РМЖ. На основе иммуногистохимического исследования экспрессии раковыми клетками рецепторов к эстрогену и прогестерону (ER и PR), а также рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (Hеr2/neu, ErbB2), РМЖ можно классифицировать на 4 молекулярных подтипа, которые отличаются между собой агрессивностью течения и ответом на проводимую терапию [5-8]. Согласно данной классификации, выделяют люминальный тип А, люминальный тип B, HER2-позитивный, ТН подтипы [12, 14-16]. С началом активного внедрения молекулярной классификации РМЖ в практическое здравоохранение, исследователи пытались установить связь между визуальными характеристиками РМЖ, степенью дифференцировки и молекулярным подтипом опухоли [10, 11]. На сегодняшний день уже опубликован ряд исследований, посвященных маммографическим и ультразвуковым характеристикам молекулярных подтипов РМЖ [8, 9, 17]. Однако количество исследований, в которых бы оценивалась взаимосвязь между молекулярными подтипами РМЖ и сонотомографическими визуальными характеристиками в виду новшества данной методики, крайне ограничено. Современная методика ультразвуковой томографии является новым этапом развития ультразвуковой диагностики в маммологии. Методика позволяет проводить полноформатный захват всей ткани молочной железы с выполнением одномоментной 3D-реконструкции. Также в аппарате реализованы опции ультразвуковых приборов экспертного класса, такие как тканевая гармоника, панорамное сканирование, динамическое контрастное усиление, эластометрия, представлены новые алгоритмы устранения тени позади соска и устранение эффекта реверберации. Все это делает возможным улучшение параметров обследования. В РФ на настоящий момент зарегистрирована и используется единственная модель аппарата для осуществления ультразвуковой томографии ― ACUSON S2000 ABVS фирмы Siemens.

 

Целью нашего исследования стало изучение взаимосвязи между визуальными характеристиками опухоли, полученными по средствам метода ультразвуковой томографии, и молекулярным портретом, морфологией, степенью злокачественности РМЖ.

 

Материалы и методы

В наше исследование мы включили 45 пациенток в возрасте от 38 до 78 лет (57,4+/-10,9), проходивших обследование на базе ФГБУ «ОБП» в период с ноября 2013 г. по октябрь 2015 г. Всем пациенткам ретроспективно по результатам гистологического исследования был диагностирован РМЖ. У всех пациенток регистрировался возраст на момент постановки диагноза, менструальная функция, прием оральных контрацептивов (КОК) или заместительной гормональной терапии (ЗГТ), определялся размер, гистологический тип и степень дифференциации опухоли. Размер опухоли оценивался после измерения ее максимального диаметра и классифицировали согласно Международной TNM-классификации (6-е издание, 2002 г.) как Т1 (<2 см), Т2 (2–5 см), Т3 (≥5 см). Гистологический тип и степень дифференциации опухоли определяли в соответствии с национальными стандартами диагностики и лечения злокачественных новообразований, основанных на рекомендациях ведущих международных организаций по результатам трепан-биопсии или операционного материала.

Молекулярные подтипы РМЖ устанавливали на основании результатов иммуногистохимического исследования экспрессии ER, РR и Hеr2/neu. Все опухоли разделили на 4 подтипа: люминальный А (Luminal A) — ER+ и/или PR+, Hеr2/neu-, люминальный B (Luminal B) — ER+ и/или PR+, Hеr2/neu+, HER2+ (ER- и PR-, Hеr2/neu+), ТН (Triple negative) — ER- и PR, Hеr2/neu-.

Для определения GRADE использовался модифицированный метод Скрафф — Блум — Ричардсона.

Всем пациенткам на этапе постановки диагноза проводились рентгеновская маммография на аппарате Mammomat Inspiration Siemens в стандартных проекциях, при необходимости использовалась прицельная маммография. Ультразвуковая томография проводилась на аппарате ACUSON S2000 ABVS, оснащенным мультичастотным датчиком 14L5BV Siemens (частота сканирования 10-14 МГц, ширина поля сканирования 15,4 см, длина поля сканирования 16,8 см), также аппарат оснащен системой для осуществления акустической импульсно-волновой эластометрии (ARFI). Сканирование проводилось с использованием оригинальных укладок [2] для получения сопоставимых с РМГ срезов. С целью использования допплеровских методик, главным образом, индекса резистентности (ИР) как угол-независимого параметра, для оценки кровотока в образованиях мы использовали УЗ-аппарат HITACHI Preirus HiVision, так как аппарат ACUSON S2000 ABVS ими не оснащен.

Ретроспективно два врача лучевой диагностики (врачи, сертифицированные как специалисты ультразвуковой диагностики и имеющие сертификат рентгенолога) с опытом работы 15 и 5 лет оценивали представленные данные. На основе ретроспективного анализа сонотомограмм отобранных пациенток было принято решение оценивать степень выраженности «феномена лучистости», сонотомографического аналога феномена ретракции связок или асимметрии фиброграндулярного контура, по 3-х балльной шкале, где 0 — отсутствие лучистости, 1 — слабая выраженность признака, 2 — «хорошая» выраженность признака, 3 — «очень хорошая» выраженность признака. Мы оценивали преимущественно только этот признак, так как по данным зарубежных исследователей и наших собственных наблюдений, он обладает высокой информативностью [3, 8, 9, 17]. Также ретроспективно по имеющимся данным фиксировались данные эластометрии (ARFI) и индекс резистентности (ИР). По всем спорным вопросам между специалистами было достигнуто согласие.

Все статистические расчеты производились с использованием программы Excel. Для статистического иллюстрирования сделанных нами наблюдений мы использовали средние значения и процентные отношения для данных с нормальным распределением признака. Статистическую достоверность различий между биологическими и визуальными особенностями молекулярных типов РМЖ оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (analysis of variance — ANOVA). Различия считали статистически достоверными при уровне значимости (р) <0,05.

 

Результаты и обсуждения

В результате проведенного исследования у 45 пациенток было выявлено 54 случая рака, из которых 3 были мультицентрическими, у 2-х пациенток было выявлено 2 узла, у 1 — 5 узлов.

По результатам иммуногистохимического исследования все выявленные случаи РМЖ разделили на 4 группы, согласно молекулярным типам: люминальный тип A — 28 случаев (51,8%), люминальный тип B — 7 случаев (13%), HER2+ — 5 случаев (9,3%), Triple negative (ТН) — 14 случаев (25,9%) (рис. 1).

Клинические и сонотомографические характеристики различных молекулярных типов представлены в таблице 1.

Мы не выявили статистически значимого различия между размерами образований, наличием метастазов в региональных лимфоузлах и стадией заболевания, что было расценено нами как однородность групп пациенток.

Статистически значимыми факторами, оказывающими влияние на частоту выявления того или иного молекулярного типа РМЖ, по данным нашего исследования, являются возраст, менструальная функция, гистологический тип, степень дифференцировки, выраженность феномена «лучистости» и значение ARFI образований.

В нашем исследовании во всех группах преобладал инфильтративно-протоковый гистологический тип (от 42,5% при люминальном типе В до 80% при HER2+), редко встречающиеся формы РМЖ (в нашем исследовании они объединены в группу другие) в 20% случаев имели HER 2+ молекулярный тип и в 35,8% случаев TH молекулярный тип.

Наиболее низкодифференцированные раки молочной железы (G3) относились к HER2+ (40%) и TH подтипам (42,9%). Значение ARFI более 10 коррелировало со степенью дифференцировки для данных молекулярных подтипов (то есть данные молекулярные подтипы демонстрировали высокие значения жесткости).

Наиболее выраженный феномен «лучистости» демонстрировали люминальные типы (рис. 2), а отсутствие или слабую выраженность — HER2+ или TH молекулярные типы (рис. 3).

Мы объясняем это наличием слабой десмопластической реакции, которую формируют гистологические типы, чаще демонстрирующие принадлежность к HER2+ или TH молекулярным типам (рис. 4).

Влияния приема КОК или ЗГТ на развитие того или иного молекулярного типа рака нами отмечено не было.

Индекс резистентности (ИР) также не оказывал значимого влияния на частоту встречаемости того или иного молекулярного типа РМЖ.

По данным нашего исследования, в процентном соотношении преобладал люминальный тип A (51,8%), что не противоречит данным литературы [5], на втором месте ― TH тип (25,9%). Люминальный тип А встречался чаще у женщин в менопаузе в возрасте 51-60 лет, в то время как TH тип чаще всех других молекулярных типов верифицировался у женщин до 40 лет. В доступных нам источниках [9, 13, 18, 20] мы встречались с исследованием зависимости визуальных характеристик РМЖ, полученных методами РМГ, 2D УЗИ с молекулярными типами РМЖ. В нашем исследовании нам удалось подтвердить эту зависимость с использованием метода ультразвуковой томографии. На наш взгляд, крайне важно понимать, что отсутствие феномена «лучистости» при высоких показателях жесткости образования не является свидетельством доброкачественности процесса, и может прогнозировать наличие TH или HER2+ форм РМЖ, отличающихся агрессивным течением, особенно у молодых пациенток.

 

Заключение

На сегодняшний день РМЖ принято считать гетерогенным заболеванием, включающим в себя подгруппы с существенно различающимся прогнозом и ответом на терапию. Молекулярная классификация является важным дополнением в прогностическом аспекте к уже существующим классификациям, таким как TNM, гистологическая, классификация по степени дифференцировки. В то же время в современных условиях для врачей-диагностов, работающих с визуальными данным, помимо описания объемного образования с присвоением ему той или иной категории BIRADS (ACR), также важно сформировать предварительное мнение о степени агрессивности злокачественного процесса. Новый метод ультразвуковой томографии благодаря возможности получения 3D-информации с высокими разрешающими свойствами и возможности оценки степени выраженности десмопластической реакции тканей вокруг злокачественного новообразования (феномен «лучистости») открывает новые горизонты в прогнозировании течения РМЖ на этапе предшествующем гистологическому заключению.

 

Таблица 1. Клинические и сонотомографические характеристики различных молекулярных типов РМЖ

Примечание: *Другие: тубулярный рак ― 3; инф. криброзный рак ― 2; инф. неспецифированный ― 1; дольк. in situ ― 2; внутрипроток. in situ ― 2

 

Рис. 1. Молекулярные типы РМЖ

Рис. 2. Инвазивный протоковый рак на границе внутренних квадрантов правой молочной железы, ТН-негативный молекулярный тип. На сонотомограмме, выполненной при косо-латеральном доступе, феномен «лучистости» на фронтальном срезе не выражен

Рис. 3. Инвазивный протоковый рак на границе наружных квадрантов левой молочной железы, В-люминальный молекулярный тип. На сонотомограмме, выполненной при косо-латеральном доступе, феномен «лучистости» на фронтальном срезе выражен достаточно ярко, до 2-х баллов по условной трехбалльной шкале

Рис. 4. Степень выраженности феномена «лучистости»

 

Литература

  1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. — 2006. — №1. — С. 9-13.
  2. Гажонова В.Е., Бачурина Е.М., Хлюстина Е.М., Кулешова Т.Н. Автоматическая сонотомография молочных желез (3D ABVS). Ч. 1. Интеграция УЗ-метода в радиологические стандарты томографии // Поликлиника. Спецвыпуск. Лучевая диагностика. ― 2014. ― №3.― С. 42-48.
  3. Гажонова В.Е., Ефремова М.П., Хлюстина Е.М. Автоматическая сонотомография молочных желез (Automated Breast Volume Sonography) ― новая методика диагностики рака // Медицинская визуализация. ― 2015. ― №5. ― С. 91-95.
  4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петров Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. ― М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. ― С. 1-235.
  5. Рожкова Н.И. Национальное руководство по маммографии / Под ред. В.П. Харченко. ― М., 2008. ― С. 110-115.
  6. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). — М.: МНИОИ им. ПА. Герцена, 2012. — 256 с.
  7. Чиссова В.И. и соавт. Злокачественные новообразования в России (Заболеваемость и смертность): стат. сборник. МЗ РФ / Под ред. акад. РАМН. — М.: Центр информ. техн. и эпидемиол. исследований в области онкологии, 2012. — 262 с.
  8. Chang J.M., Park I.A., Lee S.H. et al. Stiffness of tumors measured by shear-wave elastography correlated with subtypes of breast cancer // Eur. Radiology. ― 2013. ― P. 721-730.
  9. Evans E., Whelehan P., Thomson K. et al. Invasive breast cancer: relationship between shear-wave elastographic findings and histologic prognostic factors // Radiology. ―2012. ― 263 (2). ― P. 673-677.
  10. Irshad A., Pisano E., Baker N. et al. Assessing the role of ultrasound in predicting the biological behavior of breast cancer AJR // Am. J. Roentgenol. ― 2013. ― 200. ― P. 285-290.
  11. Lamb P.M., Perry N.M., Vinnicombe S.J., Wells C.A. Correlation between ultrasound characteristics, mammographic findings and histological grade in patients with invasive ductal carcinoma of the breast // Clin. Radiol. ― 2000. ― 55. ― P. 40-44.
  12. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. ― 2000. ― 406 (6797). ― P. 747-752.
  13. Sophia Zadelis and Nehmat Houssami Mammographic features of breast cancer in young symptomatic women // Australas Radiol. ―2003. ― 47. ― P. 4040-408.
  14. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2001. ― 19 (98). ― P. 10869-10874.
  15. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2003. ― 14 (100). ― P. 8418-8423.
  16. Sotiriou C., Neo S.Y., McShane L.M. et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2003. ― 18 (100). ― P. 10393-10398.
  17. Shin H.J., Kim H., Huh M.O. et al. Correlation between mammographic and sonographic findings and prognostic factors in patients with node-negative invasive breast cancer // Br. J. Radiol. ― 2011. ― 84. ― P. 19-30.
  18. Taneja S., Evans A.J., Rakha E.A. et al. The mammographic correlations of a new immuno-histochemical classification of invasive cancer // Clin. Radiol. ― 2008. ― 63. ― P. 1228-1235.
  19. Wang Y., Ikeda D.M., Narasimhan B. et al. Estrogen receptor-negative invasive breast cancer: imaging features of tumors with and without human epidermal growth factor receptor type 2 overexpression // Radiology. ― 2008. ― 246 (2). ― P. 367-375.
  20. Breast cancer in Chinese women younger than age 40: are they different from their older counterparts? // World J. Surg. ― 2008. ― Dec. ― 32 (12). ― P. 2554-61. doi: 10.1007/s00268-008-9589-6.